第35篇-抗炎免疫药物的临床应用

2020/4/7安医大1第35章抗炎免疫药物的临床应用安徽医科大学药学院2020/4/7安医大2概述非甾体抗炎免疫药疾病调修药甾体抗炎免疫药2020/4/7安医大3第一节概述炎症与免疫是一个问题的两个方面！－－徐叔云教授InflammatoryResponseOverviewStepsofInflammatory-immunityResponseHypersensitiveReactionsGeneralreference:RichardA.Goldsbyetal.,Immunology6thedition,W.H.Freeman,NY,20062020/4/7安医大7炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。Overview2020/4/7安医大10炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。2020/4/7安医大11抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药疾病调修药2020/4/7安医大12非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗2020/4/7安医大13甾体抗炎免疫药(steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。2020/4/7安医大14疾病调修药(diseasemodifyingdrugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。2020/4/7安医大15第2节非甾体抗炎免疫药2020/4/7安医大16引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望2020/4/7安医大17一、引言人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！2020/4/7安医大18二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶2020/4/7安医大191998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络2020/4/7安医大20三、非甾体抗炎药的作用机制2020/4/7安医大21膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用2020/4/7安医大22（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛2020/4/7安医大23COX-1和COX-2的特性COX的具体作用机制COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂（二）环氧酶（COX）的作用机制2020/4/7安医大24COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。2020/4/7安医大25表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮2020/4/7安医大262020/4/7安医大27COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)2020/4/7安医大28COX-1与COX-2的结构差异COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。2020/4/7安医大29COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,19962020/4/7安医大30非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。2020/4/7安医大31特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。2020/4/7安医大32非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。2020/4/7安医大33（三）NSAIDs对COX的选择性NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。2020/4/7安医大34IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。2020/4/7安医大35NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013氯美昔布300.0070.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。2020/4/7安医大36NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应2020/4/7安医大37（四）对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。2020/4/7安医大38（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。2020/4/7安医大39四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制2020/4/7安医大40抗炎、解热和镇痛作用解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。2020/4/7安医大41其他方面的临床应用对肿瘤的防治作用脑和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)防治心血管疾病2020/4/7安医大42（一）对肿瘤的防治作用NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生诱导肿瘤细胞的凋亡2020/4/7安医大43（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）Alzheimer病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；2020/4/7安医大44在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。2020/4/7安医大45（三）防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司