ICH-杂质：残留溶剂的指导原则-Q3C(R6)

人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则杂质：残留溶剂的指导原则Q3C（R6）现行第四阶段版本2016年10月20日本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并根据ICH进程已提交给管理当局征询意见。在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管理机构采纳。Q3C（R5）文件历史原编码历史日期新编码母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则Q3C指导委员会经第二阶段后批准，并发布以便向公众征求意见。1996年11月6日Q3CQ3C指导委员会经第四阶段后批准，并建议ICH的3个监管机构采纳。1997年7月17日Q3C对母指导原则所含THF的PDE信息的修订Q3C（M）：THF四氢呋喃（THF）的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订PDE。指导委员会经第二阶段后批准THF的新PDE，并发布以便向公众征求意见。2000年7月20日Q3C（R1）Q3C（M）：THF指导委员会经第四阶段后批准，并建议ICH的3个监管机构采纳。2002年9月12日Q3C（R1）修订母指导原则所含NMP的PDE信息Q3C（M）：NMPN-甲基吡咯烷酮（NMP）的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订PDE。指导委员会经第二阶段后批准修订版，并发布以便向公众征求意见。2000年7月20日Q3C（R2）Q3C（M）：NMP指导委员会经第四阶段后批准，并建议ICH的3个监管机构采纳。2002年9月12日Q3C（R2）Q3C（M）：NMP指导委员会批准的计算公式勘误。2002年10月28日Q3C（R3）Q3C、THF的Q3C（M）和NMP的Q3C（M）由于2个更新（N-甲基吡咯烷酮的PDE和四氢呋喃的PDE），母指导原则现已更名为Q3C（R3），并已将NMP更新的勘误添加到母指导原则中。2005年11月Q3C（R3）原编码历史日期母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则Q3C（R4）更新表2、表3和附录1，以反映对N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃的PDE进行的修订。2009年2月对母指导原则所含异丙基苯的PDE信息的修订Q3C（R5）异丙基苯的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订PDE。指导委员会经第二阶段后批准，并发布以便向公众征求意见。2010年3月26日Q3C（R5）指导委员会经第四阶段后批准异丙基苯的PDE，并建议ICH的3个监管机构采纳。异丙基苯文档的PDE已经作为第IV部分整合在核心Q3C（R4）指导原则中，指导原则更名为Q3C（R5）。已对表2、表3和附录1进行更新，以反映对异丙基苯的PDE进行的修订。2011年2月4日修订母指导原则所含甲基异丁基酮的PDE信息，并纳入三乙胺的PDEQ3C（R6）三乙胺和甲基异丁基酮的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订PDE。大会在第二阶段批准，并发布以便向公众征求意见。2015年6月11日Q3C（R6）大会在第四阶段批准三乙胺和甲基异丁基酮的PDE，并建议ICH的3个监管机构采纳。三乙胺和甲基异丁基酮文档的PDE已经作为第V部分整合在核心Q3C（R5）指导原则中，指导原则更名为Q3C（R6）。已对表2、表3和附录1进行更新，以反映对三乙胺和甲基异丁基酮的PDE进行的修订。2016年11月9日1杂质：残留溶剂的指导原则ICH协调指导原则目录第一部分：1.引言..............................................................................................................................12.指导原则的适用范围...................................................................................................13.通则..............................................................................................................................23.1基于风险评估的残留溶剂的分类................................................................................23.2建立暴露限度的方法...................................................................................................23.32类溶剂限度的表示方法............................................................................................23.4分析方法......................................................................................................................43.5残留溶剂的报告水平...................................................................................................44.残留溶剂的限度...........................................................................................................44.1应避免的溶剂...............................................................................................................44.2应限制的溶剂...............................................................................................................54.3低潜在毒性的溶剂.......................................................................................................64.4没有足够毒理学数据的溶剂........................................................................................7词汇表..................................................................................................................................8附录1：指导原则中包括的溶剂列表.................................................................................9附录2：其他背景..............................................................................................................13A2.1环境领域对有机挥发性溶剂的监管..........................................................................13A2.2药物中的残留溶剂.....................................................................................................13附录3：建立暴露限度的方法..........................................................................................14第二部分：四氢呋喃的PDE................................................................................................................17第三部分：N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE...................................................................................19第四部分:异丙基苯的PDE................................................................................................................21第五部分:三乙胺的PDE和甲基异丁基酮的PDE...........................................................................241第一部分：杂质：残留溶剂的指导原则在1997年7月17日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则1.引言本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量。本指导原则建议使用低毒的溶剂，并阐述了一些残留溶剂在毒理学上的可接受水平。药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。本指导原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂化物。然而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于安全性数据可支持的水平。除非在风险-收益评估中强有力地论证了使用这些溶剂的合理性，否则在生产原料药、辅料或制剂时，应避免一些已知会引起不可接受的毒性的溶剂（1类，表1）。对于一些毒性较不严重的溶剂（2类，表2），应进行限制，以防止患者出现潜在的不良反应。如切合实际，应尽可能使用低毒溶剂（3类，表3）。附录1中列出了本指导原则涵盖的全部溶剂。表中所列溶剂并非详尽无遗，可使用其他溶剂并在日后补充到该列表中。第1、2类溶剂的建议限度或溶剂分类可能会在得到新的安全性数据时变更。含有新溶剂的新制剂其上市申请的支持性安全性数据应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A，新原料药中的杂质）或制剂指导原则（Q3B，新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者同时符合上述三者。2.指导原则的适用范围本指导原则的范围包括原料药、辅料和制剂中所含的残留溶剂。因此，当已知生产或纯化工艺中会出现这些溶剂时，应进行残留溶剂检查。且仅有必要对原料药、辅料或制剂的生产或纯化中使用或产生的溶剂进行检查。生产商可选择检验制剂，也可根据制剂生产所用的各成分的残留溶剂水平，累积计算出制剂中残留溶剂整体水平。如果算出的结果等于或低于本指导原则建议的水平，则不需考虑对制剂进行该残留溶剂检查。但如果计算结果高于建议水平，则应对制剂进行检验，以确定制剂工艺是否将有关溶剂的量降至可接受水平。如果制剂