2015版WHO肺癌组织学分类变化及其临床意义

·332·中国肺癌杂志2016年6月第19卷第6期ChinJLungCancer,June2016,Vol.19,No.62015版WHO肺癌组织学分类变化及其临床意义杨欣林冬梅【摘要】由于过去十几年间对肺癌认识的巨大发展，尤其是在肿瘤内科学、分子生物学和放射学等领域的发展，迫切需要一个不仅病理学而是整合多学科研究成果的肺癌新分类。因此，刚刚出版的2015世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类与2004WHO分类相比有很多重要变化。新版分类在促进学科领域发展、影响学科研究、优化患者治疗和辅助评估预后方面都有显著提升。文章简要介绍重要变化如下：①2011国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety,IASLC/ATS/ERS）分类推荐的腺癌分类主要变化；②将鳞状细胞癌重新分类为角化型、非角化型和基底样亚型，非角化型需免疫组化证明有鳞状分化；③严格限定大细胞癌的诊断只能在切除标本中做出，并对其进行瘦身，原大细胞癌分类中仅保留缺乏任何明确形态和免疫组化分化的部分；④将神经内分泌肿瘤划分到同一分类下；以及⑤目前对肺癌组织学分级的观点。【关键词】WHO分类；肺肿瘤；组织学分级Changesof2015WHOHistologicalClassificationofLungCancerandtheClinicalSignificanceXinYANG,DongmeiLINDepartmentofPathology,BeijingCancerHospital,PekingUniversity,Beijing100142,ChinaCorrespondingauthor:DongmeiLIN,E-mail:[e-mail]【Abstract】Dueinparttoremarkableadvancesoverthepastdecadeinourunderstandingoflungcancer,particu-larlyinareaofmedicaloncology,molecularbiology,andradiology,thereisapressingneedforarevisedclassification,basednotonpathologyalone,butratheronanintegratedmultidisciplinaryapproachtoclassificationoflungcancer.The2015WorldHealthOrganization(WHO)ClassificationofTumorsoftheLung,Pleura,ThymusandHearthasjustbeenpublishedwithnumerousimportantchangesfromthe2004WHOclassification.Therevisedclassificationhasbeengreatlyimprovedinhelp-ingadvancethefield,increasingtheimpactofresearch,improvingpatientcareandassistinginpredictingoutcome.Themostsignificantchangeswillbesummarizedinthispaperasfollows:(1)mainchangesoflungadenocarcinomaasproposedbythe2011InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety(IASLC/ATS/ERS)classification,(2)reclassifyingsquamouscellcarcinomasintokeratinizing,nonkeratinizing,andbasaloidsubtypeswiththenonkeratinizingtumorsrequiringimmunohistochemistryproofofsquamousdifferentiation,(3)restrictingthediagnosisoflargecellcarcinomaonlytoresectedtumorsthatlackanyclearmorphologicorimmunohistochemicaldiffer-entiationwithreclassificationoftheremainingformerlargecellcarcinomasubtypesintodifferentcategories,(4)groupingofneuroendocrinetumorstogetherinonecategory,(5)andthecurrentviewpointofhistologicgradingoflungcancer.【Keywords】WHOclassification;Lungneoplasms;HistologicgradeDOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2016.06.06作者单位：100142北京，北京大学肿瘤医院病理科（通讯作者：林冬梅，E-mail:[e-mail]）肺癌（lungcancer,LC）的组织学分类仍是目前治疗的重要参考。世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）肺癌分类及诊断标准自40年前问世以来做出了巨大贡献。其中，1960年代第一版中将肺癌分为小细胞肺癌（smallcelllungcarcinoma,SCLC）和非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）是肺癌组织学分类的第一个里程碑；1980年代第二版提出了腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌、实性腺癌四种基本分类；2004年第四版除包括肿瘤组织学分类外，还增加了肿瘤遗传学相关信息，以肺腺癌表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）突变的发现最具·2016胸外医师年会特约专题：早期肺癌··333·中国肺癌杂志2016年6月第19卷第6期ChinJLungCancer,June2016,Vol.19,No.6划时代意义。从肺癌的分类历史看，呈现逐渐从粗放向精细演进的趋势。总体而言，除2004版纳入有限的肿瘤遗传学及临床信息外，基本是局限于病理学单学科的传统组织学分类，并没有多学科的融汇贯通。直到2004版，病理学分类对治疗和预后几乎都没有有效指导意义。因为在相当长一段时间内，NSCLC被视作一个整体，临床医生只要依据这一粗放分类就可以进行无差别的治疗，特别是在活检标本诊断中，未对更具体的组织学分类（腺癌和鳞状细胞癌）予以重视，所以直到2004版分类，免疫组化及特殊染色在区分腺、鳞癌中的作用亦未被强调，甚至国际分类推荐可以使用非小细胞肺癌-非特殊类型（non-smallcelllungcancer-nototherwisespecified,NSCLC-NOS）的诊断术语。2003年以来肺癌领域从基础研究到临床诊治均发生了较大变化，如薄层低剂量螺旋计算机断层扫描（computedtomography,CT）用于肺癌普查，发现了更多更早的肺癌，如EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI）为代表的靶向治疗的发展、外科微创手术的发展、放疗科立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT）治疗早期周围型肺癌的应用等，均迫切需要多学科参与新的肺癌分类，以更好的指导和服务于临床实践。因此，在此背景上应运而生的2015年最新版WHO肺肿瘤分类，与2004版相比，发生了较大的变化。大致可归为两方面：一是最新版WHO肺肿瘤分类是第一次整合了肿瘤学、分子生物学、病理学、放射学和外科学等各个领域肺癌研究成果的多学科分类体系，多学科参与分类标准的制定，使得病理学分类能够更好的服务于临床实践及临床/基础研究，病理诊断成为患者个体化治疗的基础环节。具体体现在诊断过程强调免疫组化的应用，减少非小细胞癌作为最终诊断出现；对于晚期肺癌患者，强调组织学诊断与分子分型同样重要；第一次单独提出活检标本和细胞学标本的诊断标准。二是具体的肿瘤分类和诊断标准变化，其中变化最大的是腺癌的分类及诊断标准，除做了极小改变之外，2015版WHO肺肿瘤分类[1]中腺癌的分类及诊断标准几乎完全根据2011肺腺癌国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety,IASLC/ATS/ERS）国际多学科分类[2]执行；此外，最新版WHO分类还对鳞状细胞癌（squamouscellcarcinoma,SCC）、大细胞癌（largecellcarcinoma,LCC）和某些类型的神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumours,NET）等做了相应调整。1腺癌分类的主要变化由于2004版WHO分类标准在预后指导方面的局限性，全世界众多病理学家一直致力于通过细化对肺腺癌各种组织学特征定性或定量评估，以提出更准确组织学预后分组的研究。许多形态特征已被证明对肺腺癌有重要的预后意义，如附壁样（lepidic）、实性（solid）和微乳头状（micropapillary）生长方式，细胞核形态、肿瘤性坏死等。特别是附壁样和微乳头生长方式作为影响肺腺癌预后的重要形态特征，在2011肺腺癌IASLC/ATS/ERS多学科新分类中，被赋予了重要地位。1.1不再使用“细支气管肺泡癌”（bronchioloalveolarcarcinoma,BAC）这一术语作为肺腺癌的一种特殊类型，1999版和2004版WHO分类标准将BAC严格定义为：不存在间质、血管或胸膜侵犯，只有肿瘤细胞呈现独特的沿支气管肺泡生长特性的腺癌亚型。BAC生物学特性以沿肺泡壁肺内扩散为主，少有肺外转移，预后明显好于其他类型肺腺癌。但在具体临床实践中，由于诊断标准把握的主观性，BAC这一术语被用于一系列肿瘤中，包括①孤立的、非浸润性、5年生存率100%的周围型小肺癌，②5年生存率接近100%的微小浸润性腺癌，③浸润性腺癌的混合亚型，④原来的粘液型和非粘液型BAC，以及⑤和生存率非常低的广泛播散性病变等。“BAC”混乱使用于这些从低度到高度恶性肿瘤中的后果是，给临床诊治和研究造成很大困扰，且给癌症登记流行病学研究带来困难。因此，2015版WHO肺腺癌分类中取消了“BAC”这一诊断术语，并针对“BAC”样生长方式，即新版分类中的附壁样生长方式这种形态特征进行细化分类，引入了原位腺癌（adenocarcinomainsitu,AIS）、微小浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA）的概念，以及浸润性腺癌中附壁样结构的描述。1.2提出AIS的概念与非典型腺瘤样增生（atypicaladenomatoushyperplasia,AAH）一同被归入浸润前病变。2015版WHO分类标准将AIS定义为肿瘤细胞完全沿原有肺泡结构生长（纯附壁生长），无间质、血管或胸膜浸润，直径≤3cm的局限性小腺癌。没有诸如腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等的浸润性结构，也没有肺泡腔内肿瘤细·334·中国肺癌杂志2016年6月第19卷第6期ChinJLun