法舒地尔

2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho激酶抑制剂——法舒地尔盐酸法舒地尔注射液Rho激酶抑制剂——法舒地尔目录Rho系统介绍及Rho激酶抑制剂应用前景法舒地尔慨况及作用机制法舒地尔临床研究法舒地尔适应症、用法用量2020/4/102020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho/ROCK系统简介2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔rho基因1985年，发现了一种ras基因的同源基因（rashomologousgene），命名为rho基因。Rho蛋白Rho激酶是rho基因表达的产物，属ras基因超家族的一个亚群，为小GTP结合蛋白（小G蛋白）的一种。是Rho蛋白的底物，为一种蛋白磷酸化酶（即激酶），故命名为Rho激酶（RhoKinase，简称ROCK）。可直接磷酸化肌球蛋白轻链(MLC)。2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho激酶（ROCK）有两个亚型ROCKⅡ（α型）：主要分布于中枢神经系统，大脑皮质、海马锥体神经元、小脑浦肯野细胞……ROCKⅠ（β型）：主要分布于非神经组织，心脏、肺、骨骼肌……ROCKⅡ在脑内随年龄而增加！2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho/ROCK信号传导通路的生理/病理调节功能（1）调节细胞骨架蛋白的合成、降解、移动和收缩。（2）参与细胞有丝分裂。（3）调节肌肉细胞收缩和舒张。（4）参与肿瘤细胞的迁徙、浸润。2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho/ROCK异常活跃时的多种病理效应2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔Rho/ROCK异常活跃时的多种病理效应研究发现，Rho蛋白和Rho激酶的异常活跃，是多种心脑血管疾病发生、发展和转归的关键性共同路径，具有重要的病理生理学意义。因此，抑制Rho激酶的异常活跃，是治疗心脑血管疾病的关键所在。ROCK——ABadKinase!2020/4/10Rho激酶抑制剂的应用前景：脑血管痉挛冠状动脉痉挛高血压肺动脉高压突聋冠心病/心肌梗死血管再狭窄脑卒中高血压性血管病心功能不全（心肌重塑）心脏移植性血管病血管移植Rho激酶抑制剂血管平滑肌障碍动脉硬化性疾病非血管平滑肌障碍支气管哮喘青光眼骨质疏松症勃起功能障碍肾病白血病肿瘤转移胰岛素抵抗其它Rho激酶抑制剂——法舒地尔2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔慨况及作用机制2020/4/10法舒地尔/法舒地尔是什么？一个“里程碑式”的新药物：1、开创了药物分类的新类别——Rho激酶抑制剂。2、迄今唯一可用于临床治疗的Rho激酶抑制剂。3、治疗CVS的特效药，被称作“介入伴侣”。4、广阔的临床应用前景。Rho激酶抑制剂——法舒地尔2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔概况[成份]化学名称：六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐通用名：盐酸法舒地尔注射液英文名：FasudilHydrochlorideInjection化学结构：分子量：327.83·HCl法舒地尔具有很好的亲水性和亲脂性，亲脂性则很容易通过血脑屏障。2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔概况[性状]无色或微黄色澄明液体渗透压比（与生理盐水对比）约为1[规格]2ml:30mg2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔的药理作用两句话：1、双靶点抑制血管平滑肌收缩的最终阶段2、靶向性抑制炎性细胞骨架蛋白的运动肌球蛋白轻链（MLC）肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）MLCKMLCPh平滑肌收缩平滑肌舒张2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔的药理作用主要临床作用有：1、缓解和预防脑血管痉挛；2、改善脑血流；3、改善脑葡萄糖利用率；4、抑制神经细胞变性；5、抑制炎性细胞趋化和浸润。2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔的作用机制G-蛋白偶联受体肌球蛋白轻链（MLC）肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）MLCKPLC（磷脂酶C）RhoKinase（Rho激酶）MLCK（肌球蛋白轻链激酶）MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）MLCPh平滑肌收缩平滑肌舒张血管平滑肌细胞图-1正常血管平滑肌的收缩与舒张机制PLCIP3CaM[Ca2+]i膜电位依赖性钙通道细胞内Ca2+贮藏部位Ca2+G-蛋白偶联受体肌球蛋白轻链（MLC）肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）MLCKPLC（磷脂酶C）RhoKinase（Rho激酶）MLCK（肌球蛋白轻链激酶）MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）MLCPh平滑肌收缩平滑肌舒张血管平滑肌细胞PLCIP3CaM[Ca2+]i膜电位依赖性钙通道细胞内Ca2+贮藏部位Ca2+血管收缩物质(氧合血红蛋白等)RhoARhoKinase失活型图-2血管平滑肌痉挛的发生机制G-蛋白偶联受体肌球蛋白轻链（MLC）肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）MLCKPLC（磷脂酶C）RhoKinase（Rho激酶）MLCK（肌球蛋白轻链激酶）MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）MLCPh平滑肌收缩平滑肌舒张血管平滑肌细胞PLCIP3CaM[Ca2+]i膜电位依赖性钙通道细胞内Ca2+贮藏部位Ca2+血管收缩物质(氧合血红蛋白等)RhoARhoKinase失活型图-3钙通道阻滞剂的作用机制阻滞钙通道减少钙内流钙通道阻滞剂G-蛋白偶联受体肌球蛋白轻链（MLC）肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）MLCKPLC（磷脂酶C）RhoKinase（Rho激酶）MLCK（肌球蛋白轻链激酶）MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）MLCPh平滑肌收缩平滑肌舒张血管平滑肌细胞PLCIP3CaM[Ca2+]i膜电位依赖性钙通道细胞内Ca2+贮藏部位Ca2+血管收缩物质(氧合血红蛋白等)RhoARhoKinase失活型图-4Rho激酶抑制剂的作用机制法舒地尔法舒地尔炎性细胞内肌动蛋白活化炎性细胞趋化和浸润多种损伤因子图-5法舒地尔抑制炎性反应的作用机制Rho蛋白Rho激酶法舒地尔Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔盐酸法舒地尔注射液临床研究2020/4/102020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔实验：法舒地尔对狗脑基底动脉内皮细胞炎性损伤的抑制效果正常对照组生理盐水组法舒地尔组3mg/kg,Bid连用７日透射电子显微镜Basilarartery扫描电子显微镜Basilarartery光学显微镜Subarachnoidspace法舒地尔：抑制炎性细胞通过血脑屏障抑制炎性细胞释放炎性介质法舒地尔有效抑制炎性细胞的趋化和浸润[1]1.吴建华等.法舒地尔对大鼠脑缺血再灌注损伤炎症反应的影响.ChinJClinPharmacolTher[J].2008,13(4):377-383.Rho激酶抑制剂——法舒地尔动脉内注射法舒地尔治疗症状性脑血管痉挛注射前血管严重痉挛60mg，注射后血管痉挛缓解球囊扩张后痉挛的血管进一步舒张Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔对急性缺血性脑卒中的疗效——前瞻性安慰剂对照的双盲试验结果（JournaloftheNeurologicalSciences238（2005）31–39）Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔对急性缺血性脑卒中的疗效——前瞻性安慰剂对照的双盲试验结果（JournaloftheNeurologicalSciences238（2005）31–39）纳入标准：1、20岁以上；2、血栓形成导致的卒中；3、卒中后48小时内；4、日本卒中量表评分0-3级；5、上肢和（或）下肢功能障碍（中度到重度）排除标准：1、严重心、肺、肝、肾功能障碍；2、妊娠；3、CT检查有脑出血；4、收缩压＜９０毫米汞柱。Rho激酶抑制剂——法舒地尔试验组（Ｎ＝８１）：法舒地尔，60mg/60min，Bid，连续14天对照组（Ｎ＝７９）：安慰剂两组均使用其它伴随治疗：例如抗血小板药物、类固醇激素、低分子右旋糖酐。但其它被核准用于脑卒中的药物如奥扎格雷钠、依达拉奉，以及溶栓药物如尿激酶、组织纤溶酶原激活剂等被禁止使用。方法连续14天14天时评估神经功能改善情况发病48小时内给药发病1个月时临床结果评估Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔(n=８１)安慰剂(n=７９)发生率（％）100500p＝０．００１３恶化没有改变改善轻微改善显著改善治疗开始后2周时神经病学状况法舒地尔组明显优于安慰剂组JSS评分15例（19%）24例（30%）2例（2%）14例（18%）JSS=日本卒中量表Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔(n=８１)安慰剂(n=７９)发生率（％）100500p＝０．００１５发病后１个月时的临床结局恶化没有改变改善轻微改善显著改善mRS评分35例（44%）51例（63%）1例（1%）8例（10%）mRS=改良Rankin量表法舒地尔组明显优于安慰剂组Rho激酶抑制剂——法舒地尔发生率超过５％的不良反应法舒地尔（n=81）安慰剂（n=79）肌肉痛56头痛87失眠1813便秘3132肝功能异常1712GOT升高88血糖升高75甘油三酯生高1310感冒症状68贫血77尿潜血阳性5*14尿路感染63发热913＊：p0.05耐受性良好，无严重不良反应Rho激酶抑制剂——法舒地尔结论1、在急性缺血性卒中发病后48h内，法舒地尔治疗能明显改善患者的神经功能障碍和功能预后；尤其对减少病情恶化效果明显。2、有效治疗时间窗至少可以延长到发病后48h内。3、法舒地尔的作用机理在于抑制梗塞灶的炎性反应、改善血液循环。①抑制炎性细胞趋化、浸润、释放②改善血流动学③提高eNOS活性4、法舒地尔耐受性良好，无严重不良反应发生。2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔靶向性解除脑血管痉挛靶向性抑制炎性反应显著改善神经功能预后临床研究小结Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔选择性地扩张痉挛的血管而对正常血管影响甚微（J.Neurosurg.，1986,65:80）特别提示病理靶向性作用Rho激酶抑制剂——法舒地尔2020/4/10法舒地尔产品信息及用法用量Rho激酶抑制剂——法舒地尔•商标名：法舒地尔•通用名：盐酸法舒地尔注射液•规格：2ml:30mg•包装：6支/盒，360支/件•医保：国家医保乙类2020/4/10法舒地尔—产品信息Rho激酶抑制剂——法舒地尔适应症改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括：脑梗塞、脑卒中椎基底动脉供血不足蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病（DINDS）脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛短暂性的脑缺血发作（TIA）--眩晕、头痛等2020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔—用法用量2020/4/10发病后尽早使用：30mg(1支)加入100ml生理盐水或葡萄糖注射液，30分钟静滴完，Tid；连续14d，（滴速=1mg/min）或60mg(2支),加入250ml生理盐水或葡萄糖注射液,60分钟静滴完，Bid；连续14d，（滴速=1mg/min）介入治疗术中：30~60mg溶入30~60ml生理盐水，20min内直接注射至狭窄动脉处。术后：30mg,tid,连续14天。Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔—注意事项禁忌症：出血患者：颅内出血；可能发生颅内出血的患者低血压患者（血压90/60mmHg）。2020/4/102020/4/10Rho激酶抑制剂——法舒地尔法舒地尔竞品比较法舒地尔尼莫地平前列地尔适应症相同难治性心脑血管缺血性疾病、慢性动脉闭塞症作用机理双靶点解痉多途径保护神经细胞单靶点解痉脂微球技术靶向解痉临床疗效在神经功能的预后方面，法舒地尔优于尼莫地平。前列地尔稳定性有待提高，临床疗效有待进一步验证方便性避光常温保存即可避光保存；有配伍禁忌，指定联合输液.为了保证药物稳定性需遮光,0-5℃保存,避免冻结，储藏条件苛刻。配伍禁忌（避免与血浆增容剂右旋糖苷,明胶制剂等混合）安全性血压几乎无影响不需要特殊监