第十三章--脂类代谢

80第十三章脂类代谢第一节概述一、生理功能（一）储存能量，是水化糖原的6倍（二）结构成分，磷脂、胆固醇等（三）生物活性物质，如激素、第二信使、维生素等二、消化吸收（一）消化：主要在十二指肠，胰脂肪酶有三种：甘油三酯脂肪酶，水解生成2-单脂酰甘油需胆汁和共脂肪酶激活，否则被胆汁酸盐抑制；胆固醇酯酶，生成胆固醇和脂肪酸；磷脂酶A2，生成溶血磷脂和脂肪酸。食物中的脂肪主要是甘油三酯，与胆汁结合生成胆汁酸盐微团，其中的甘油三酯70%被胰脂肪酶水解，20%被肠脂肪酶水解成甘油和脂肪酸。微团逐渐变小，95%的胆汁酸盐被回肠重吸收。（二）吸收：水解产物经胆汁乳化，被动扩散进入肠粘膜细胞，在光滑内质网重新酯化，形成前乳糜微粒，进入高尔基体糖化，加磷脂和胆固醇外壳，形成乳糜微粒，经淋巴系统进入血液。甘油和小分子脂肪酸（12个碳以下）可直接进入门静脉血液。（三）转运：甘油三酯和胆固醇酯由脂蛋白转运。在脂蛋白中，疏水脂类构成核心，外面围绕着极性脂和载脂蛋白，以增加溶解度。载脂蛋白主要有7种，由肝脏和小肠合成，可使疏水脂类溶解，定向转运到特异组织。1.乳糜微粒转运外源脂肪，被脂肪酶水解后成为乳糜残留物。2.极低密度脂蛋白转运内源脂肪，水解生成中间密度脂蛋白，（IDL或LDL1），失去载脂蛋白后转变为低密度脂蛋白，3.低密度脂蛋白又称β脂蛋白，转运胆固醇到肝脏。β脂蛋白高易患动脉粥样硬化。4.高密度脂蛋白由肝脏和小肠合成，可激活脂肪酶，有清除血中胆固醇的作用。LDL/HDL称冠心病指数，正常值为2.0+_0.75.自由脂肪酸与清蛋白结合，构成极高密度脂蛋白而转运。第二节甘油三酯的分解代谢一、甘油三酯的水解（一）组织脂肪酶有三种，脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油单酯脂肪酶，逐步水解R3、R1、R2，生成甘油和游离脂肪酸。（二）第一步是限速步骤，肾上腺素、肾上腺皮质激素、高血糖素通过cAMP和蛋白激酶激活，胰岛素和前列腺素E1相反，有抗脂解作用。二、甘油代谢脂肪细胞没有甘油激酶，所以甘油被运到肝脏，由甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油，再由磷酸甘油脱氢酶催化为磷酸二羟丙酮，进入酵解或异生，并生成NADH。三、脂肪酸的氧化（一）饱和偶数碳脂肪酸的氧化1.脂肪酸的活化：脂肪酸先生成脂酰辅酶A才能进行氧化，称为活化。由脂酰辅酶A合成酶（硫激酶）催化，线粒体中的酶作用于4-10个碳的脂肪酸，内质网中的酶作用于12个碳以上的长链脂肪酸。生成脂酰AMP中间物。乙酰acetyl;脂酰acyl2.转运：短链脂肪酸可直接进入线粒体，长链脂肪酸需先在肉碱脂酰转移酶I催化下与肉碱生成脂酰肉碱，再通过线粒体内膜的移位酶穿过内膜，由肉碱转移酶II催化重新生成脂酰辅酶A。最后肉碱经移位酶回到细胞质。3.β-氧化：在线粒体基质进行，每4步一个循环，生成一个乙酰辅酶A。l脱氢：在脂酰辅酶A脱氢酶作用下，α、β位生成反式双键，即Δ2反式烯脂酰辅酶A。酶有三种，底物链长不同，都以FAD为辅基。生成的FADH2上的氢不能直接氧化，需经电子黄素蛋白（ETF）、铁硫蛋白和辅酶Q进入呼吸链。l水化：由烯脂酰辅酶A水化酶催化，生成L-β-羟脂酰辅酶A。此酶只催化Δ2双键，顺式双键生成D型产物。l再脱氢：L-β-羟脂酰辅酶A脱氢酶催化生成β-酮脂酰辅酶A和NADH，只作用于L型底物。l硫解：由酮脂酰硫解酶催化，放出乙酰辅酶A，产生少2个碳的脂酰辅酶A。酶有三种，底物链长不同，有反应性强的巯基。此步放能较多，不易逆转。4.要点：活化消耗2个高能键，转移需肉碱，场所是线粒体，共四步。每个循环生成一个NADH和一个FADH2，放出一个乙酰辅酶A。软脂酸经β-氧化和三羧酸循环，共产生5*7+12*8-2=129个ATP，能量利用率为40%。（二）不饱和脂肪酸的氧化1.单不饱和脂肪酸的氧化：油酸在9位有顺式双键，三个循环后形成Δ3顺烯脂酰辅酶A。在Δ3顺81Δ2反烯脂酰辅酶A异构酶催化下继续氧化。这样一个双键少2个ATP。2.多不饱和脂肪酸的氧化：亚油酸在9位和12位有两个顺式双键，4个循环后生成Δ2顺烯脂酰辅酶A，水化生成D-产物，在β-羟脂酰辅酶A差向酶作用下转变为L型，继续氧化。（三）奇数碳脂肪酸的氧化奇数碳脂肪酸经β氧化可产生丙酰辅酶A，某些支链氨基酸也生成丙酸。丙酸有下列两条代谢途径：1.丙酰辅酶A在丙酰辅酶A羧化酶催化下生成D-甲基丙二酸单酰辅酶A，并消耗一个ATP。在差向酶作用下生成L-产物，再由变位酶催化生成琥珀酰辅酶A，进入三羧酸循环。需腺苷钴胺素作辅酶。2.丙酰辅酶A经脱氢、水化生成β-羟基丙酰辅酶A，水解后在β-羟基丙酸脱氢酶催化下生成丙二酸半醛，产生一个NADH。丙二酸半醛脱氢酶催化脱羧，生成乙酰辅酶A，产生一个NADPH。（四）脂肪酸的α-氧化存在于植物种子、叶子，动物脑和肝脏。以游离脂肪酸为底物，涉及分子氧或过氧化氢，对支链、奇数和过长链（22）脂肪酸的降解有重要作用。哺乳动物叶绿素代谢时，经过水解、氧化，生成植烷酸，其β位有甲基，需通过α氧化脱羧才能继续β氧化。α氧化有以下途径：1.脂肪酸在单加氧酶作用下α羟化，需Fe2+和抗坏血酸，消耗一个NADPH。经脱氢生成α-酮脂肪酸，脱羧生成少一个碳的脂肪酸。2.在过氧化氢存在下，经脂肪酸过氧化物酶催化生成D-α-氢过氧脂肪酸，脱羧生成脂肪醛，再脱氢产生脂肪酸或还原。（五）ω-氧化12个碳以下的脂肪酸可通过ω-氧化降解，末端甲基羟化，形成一级醇，再氧化成醛和羧酸。一些细菌可通过ω-氧化将烷烃转化为脂肪酸，从两端进行ω-氧化降解，速度快。四、酮体代谢乙酰辅酶A在肝和肾可生成乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮，称为酮体。肝通过酮体将乙酰辅酶A转运到外周组织中作燃料。心和肾上腺皮质主要以酮体作燃料，脑在饥饿时也主要利用酮体。平时血液中酮体较少，有大量乙酰辅酶A必需代谢时酮体增多，可引起代谢性酸中毒，如糖尿病。（一）合成1.两个乙酰辅酶A被硫解酶催化生成乙酰乙酰辅酶A。β-氧化的最后一轮也生成乙酰乙酰辅酶A。2.乙酰乙酰辅酶A与一分子乙酰辅酶A生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A，由HMG辅酶A合成酶催化。3.HMG辅酶A裂解酶将其裂解为乙酰乙酸和乙酰辅酶A。4.D-β-羟丁酸脱氢酶催化，用NADH还原生成β羟丁酸，反应可逆，不催化L-型底物。5.乙酰乙酸自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧，生成丙酮。（二）分解1.羟丁酸可由羟丁酸脱氢酶氧化生成乙酰乙酸，在肌肉线粒体中被3-酮脂酰辅酶A转移酶催化生成乙酰乙酰辅酶A和琥珀酸。也可由乙酰乙酰辅酶A合成酶激活，但前者活力高且分布广泛，起主要作用。乙酰乙酰辅酶A可加入β-氧化。2.丙酮代谢较复杂，先被单加氧酶催化羟化，然后可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等。大部分丙酮异生成糖，是脂肪酸转化为糖的一个可能途径。第三节甘油三酯的合成代谢一、软脂酸的合成（一）乙酰辅酶A的转运合成脂肪酸的碳源来自乙酰辅酶A，乙酰辅酶A是在线粒体形成的，而脂肪酸的合成场所在细胞质中，所以必需将乙酰辅酶A转运出来。乙酰辅酶A在线粒体中与草酰乙酸合成柠檬酸，通过载体转运出线粒体，在柠檬酸裂解酶催化下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，后者被苹果酸脱氢酶还原成苹果酸，再氧化脱羧生成丙酮酸和NADPH，丙酮酸进入线粒体，可脱氢生成乙酰辅酶A，也可羧化生成草酰乙酸。（二）丙二酸单酰辅酶A的生成乙酰辅酶A以丙二酸单酰辅酶A的形式参加合成。乙酰辅酶A与碳酸氢根、ATP反应，羧化生成丙二酸单酰辅酶A，由乙酰辅酶A羧化酶催化。此反应是脂肪酸合成的限速步骤，被柠檬酸别构激活，受软脂酰辅酶A抑制。此酶有三个亚基：生物素羧化酶（BC）、生物素羧基载体蛋白（BCCP）和羧基转移酶（CT）。（三）脂肪酸合成酶体系有7种蛋白，以脂酰基载体蛋白为中心，中间产物以共价键与其相连。载体蛋白含巯基，与辅酶A类似，可由辅酶A合成。82（四）脂肪酸的合成1.起始：乙酰辅酶A在ACP-酰基转移酶催化下生成乙酰ACP，然后转移到β-酮脂酰-ACP合成酶的巯基上。2.ACP与丙二酸单酰辅酶A生成丙二酸单酰ACP，由ACP：丙二酸单酰转移酶催化。3.缩合：β-酮脂酰ACP合成酶将乙酰基转移到丙二酸单酰基的α-碳上，生成乙酰乙酰ACP，并放出CO2。所以碳酸氢根只起催化作用，羧化时储存能量，缩合时放出，推动反应进行。4.还原：NADPH在β-酮脂酰ACP还原酶催化下将其还原为D-β-羟丁酰ACP。β-氧化的产物是L-型。5.脱水：羟脂酰ACP脱水酶催化生成Δ2反丁烯酰ACP，即巴豆酰ACP。6.再还原：烯脂酰ACP还原酶用NADPH还原为丁酰ACP。β-氧化时生成FADH2，此时是为了加速反应。7.第二次循环从丁酰基转移到β-酮脂酰ACP合成酶上开始。7次循环后生成软脂酰ACP，可被硫酯酶水解，或转移到辅酶A上，或直接形成磷脂酸。β-酮脂酰ACP合成酶只能接受14碳酰基，并受软脂酰辅酶A反馈抑制，所以只能合成软脂酸。（五）软脂酸的合成与氧化的区别有8点：部位、酰基载体、二碳单位、辅酶、羟脂酰构型、对碳酸氢根和柠檬酸的需求、酶系、能量变化。二、其他脂肪酸的合成（一）脂肪酸的延长1.线粒体酶系：在基质中，可催化短链延长。基本是β-氧化的逆转，但第四个酶是烯脂酰辅酶A还原酶，氢供体都是NADPH。2.内质网酶系：粗糙内质网可延长饱和及不饱和脂肪酸，与脂肪酸合成相似，但以辅酶A代替ACP。可形成C24。（二）不饱和脂肪酸的形成1.单烯脂酸的合成：需氧生物可通过单加氧酶在软脂酸和硬脂酸的9位引入双键，生成棕榈油酸和油酸。消耗NADPH。厌氧生物可通过β-羟脂酰ACP脱水形成双键。2.多烯脂酸的合成：由软脂酸通过延长和去饱和作用形成多不饱和脂肪酸。哺乳动物由四种前体转化：棕榈油酸（n7）、油酸（n9）、亚油酸（n6）和亚麻酸（n3），其中亚油酸和亚麻酸不能自己合成，必需从食物摄取，称为必需脂肪酸。其他脂肪酸可由这四种前体通过延长和去饱和作用形成。三、甘油三酯的合成：肝脏和脂肪组织（一）前体合成：包括L-α-磷酸甘油和脂酰辅酶A。细胞质中的磷酸二羟丙酮经α-磷酸甘油脱氢酶催化，以NADH还原生成磷酸甘油。也可由甘油经甘油激酶磷酸化生成，但脂肪组织缺乏有活性的甘油激酶。（二）生成磷脂酸：磷酸甘油与脂酰辅酶A生成单脂酰甘油磷酸，即溶血磷脂酸，再与脂酰辅酶A生成磷脂酸。都由甘油磷酸脂酰转移酶催化。磷酸二羟丙酮也可先酯化，再还原生成溶血磷脂酸。（三）合成：先被磷脂酸磷酸酶水解，生成甘油二酯，再由甘油二酯转酰基酶合成甘油三酯。四、各组织的脂肪代谢脂肪组织脂解的限速酶是脂肪酶，生成的游离脂肪酸进入血液，可用于氧化或合成，而甘油不能用于合成。肝脏可将脂肪酸氧化或合成酮体或合成甘油三酯。第四节磷脂代谢一、分解：（一）磷脂酶有以下4类：1.磷脂酶A1：水解C12.磷脂酶A2：水解C23.磷脂酶C：水解C3，生成1，2-甘油二酯，与第二信使有关。4.磷脂酶D：生成磷脂酸和碱基5.磷脂酶B：同时水解C1和C2，如点青霉磷脂酶。（二）溶血磷脂：只有一个脂肪酸，是强去污剂，可破坏细胞膜，使红细胞破裂而发生溶血。某些蛇毒含溶血磷脂，所以有剧毒。溶血磷脂酶有L1和L2，分别水解C1和C2。（三）产物去向：甘油和磷酸参加糖代谢，氨基醇可用于磷脂再合成，胆碱可转甲基生成其他物质。二、合成：（一）脑磷脂的合成：1.乙醇胺的磷酸化：乙醇胺激酶催化羟基磷酸化，生成磷酸乙醇胺。2.与CTP生成CDP-乙醇胺，由磷酸乙醇胺胞苷转移酶催化，放出焦磷酸。3.与甘油二酯生成脑磷脂，放出CMP。由磷酸乙醇胺转移酶催化。该酶位于内质网上，内质网上还有磷脂酸磷酸酶，水解分散在水中的磷脂酸，用于磷脂合成。肝脏和肠粘膜细胞的可溶性磷脂酸磷酸酶只能水解膜上的磷脂酸，合成甘油三酯。83（二）卵磷脂合成：1.节约利用途径：与脑磷脂类似，利用已有的胆碱，先磷酸化，再连接CDP作载体，与甘油二酯生成卵磷脂。2.从头合成途径：将脑磷脂的乙醇胺甲基化，生成卵磷脂。供体是S-腺苷甲硫氨酸，由磷脂酰乙醇胺甲基转移酶催化，生成S-腺苷高半胱氨酸。共消耗3个供体。（三）磷脂酰肌醇的合成1.磷