人卫版药剂学第七版-第十六章-固体分散体概要

第三篇：制剂新技术与新剂型新技术固体分散技术包合技术微囊（球）技术纳米技术脂质体技术这些技术的应用大大改善药物的吸收和传递，在提高药物制剂的生物利用度，保证药物的安全有效可靠方面起着重要作用。新剂型缓控迟释制剂靶向制剂经皮给药制剂生物技术药物制剂新剂型的发展离不开新技术、新辅料与新设备。BCS溶解性渗透性I高高II低高III高低IV低低GordonL.Amidon,Ph.D.CharlesR.WalgreenJr.ProfessorofPharmacyandProfessorofPharmaceuticalSciencesM.A.,Mathematics,UniversityofMichiganPh.D.,PharmaceuticalChemistry,UniversityofMichigan生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsClassificationSystem）溶解障碍透膜障碍小肠上皮细胞难溶性药物BCSIIBCSIV在筛选出的创新药物中，其中大约40%的化合物是水难溶性药物。前体药物包合物磷脂复合物固体分散体微粒给药系统提高BCSII类难溶性药物的口服吸收方法学习目标•掌握固体分散体制备技术的概念、特点、常用的载体材料及其速释原理。•熟悉固体分散体的类型、制备方法。•了解固体分散体的物相鉴定方法。第十六章：固体分散体制备技术(Soliddispersion)固体分散体（soliddispersion,SD）:指药物高度分散在适宜的载体材料中所形成的一种固态物质,又成固体分散物。一、概述定义：药物分子微晶无定形状态水溶性材料难溶性材料肠溶性材料SD固体分散技术（soliddispersiontechnology）1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比普通片剂显著提高。发展将难溶性药物高度分散于固体载体中增加难溶性药物的溶解度和溶出速率─速释制剂；延缓或控制药物释放─控制药物于小肠释放─使液体药物固体化(如牡荆油滴丸)降低药物毒副作用主要特点（优点）：缓释制剂；00.10.20.30.40.50.60123456Time(h)Plasmasilibininconcentration(μg/mL)soliddispersionLegalon®suspension水飞蓟素/PVP固体分散体SD混悬剂制备水飞蓟素固体分散体其AUC是混悬剂的5倍。01020304050607080901000102030405060Cumulativepercentdissoluted%t/min水飞蓟素固体分散体物理混合物原料药载药量小，不适用于剂量较大的难溶性药物；物理稳定性差（老化，aging）；工业化生产困难。主要问题（缺点）：固体分散体上市产品：目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等。固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料二、常用载体材料几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料聚乙二醇聚维酮泊洛沙姆有机酸类糖类与醇类尿素其他亲水性材料乙烯聚合物纤维素衍生物纤维素类聚丙烯酸树脂类脂质类纤维素类聚丙烯酸树脂类分类1．聚乙二醇类(PEG)•水溶性好，亦溶于有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。•常用PEG4000和6000，熔点低(50～58℃)，毒性较小，化学性质稳定，能与多种药物配伍。•适用熔融法、溶剂法制备SD。水溶性载体材料2．聚维酮类(PVP)•无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定(150℃变色)，易溶于水和多种有机溶剂•对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶•溶剂法制备SD。3.表面活性剂类该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料。常用泊洛沙姆188（Poloxamer188,即PluronicF68）、聚氧乙烯、SDS等。4.有机酸类该类载体分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适用于对酸敏感的药物。枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。5.糖类与多元醇类该类载体材料水溶性强，毒性小。常用果糖、甘露醇等。6.其他PVA,HPMC。1）乙基纤维素（EC）该类载体材料溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的黏性，载药量大、稳定性好，不易老化。往往加入一些亲水性载体如PEG、PVP作致孔剂以调节释药速度，获得较理想得释放效果，可达零级动力学释放。2）聚丙烯酸树脂类胃不溶性材料：Eudragit®RL、Eudragit®RS等。3）脂质类硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯。难溶性载体材料1）纤维素类纤维醋法酯（CAP，邻苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸纤维素酞酸酯）羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP,羟丙甲纤维素酞酸酯）；羧甲乙基纤维素（CMEC）等。2）聚丙烯酸树脂类Eudragit®L100（国产Ⅱ号丙烯酸树脂）：pH6以上的介质中溶解。Eudragit®S100（国产Ⅲ号丙烯酸树脂）：pH7以上的介质中溶解。肠溶性载体材料三、SD控释原理与类型1.速释原理2.缓释原理3.SD的类型1.药物的高度分散状态有利于速释Noyes-Whitney方程：溶出速率：分子分散无定形微晶。2.载体材料（可溶性载体材料）对药物溶出的促进作用（1）提高药物的溶解度（2）抑晶作用（3）保证药物的高度分散性（4）提高药物的可润湿性1.速释原理溶解度药物表面积溶出速率2.缓释原理药物采用疏水的或脂质类载体材料制成的固体分散体具有缓释作用。原理：不溶性载体材料形成网状骨架结构，阻碍了分散其中药物的扩散与溶出，而达到缓释作用。药物溶出受限，释放缓慢微晶态分散~~~~~~~~~~~~~~无定型态分散分子态分散1.简单低共熔物3.固体溶液2.共沉淀物＜＜3.SD的类型主要有3种类型（制备原理分）药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物。类型可因不同载体材料、比例以及制备工艺而异。1.简单低共熔混合物（eutecticmixture）药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物。如果两组分的配比不是最低共熔组分比，则在某一温度下，先行析出的某一成分的微晶就会在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶。为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体系，关于药物与载体的用量比例，一般采用最低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体之比），此时，两组分在最低共熔温度下同时从熔融态转变成微晶态（体系），称为最低共熔混合物。2.固体溶液（solidsolution）置换型(完全互溶)固体溶液填充型(部分互溶)固体溶液由药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成，药物主要以分子状态分散于固体载体中，形成均相体系，此类分散体具有类似于真溶液的分散性质，称为固体溶液。3.共沉淀物（coprecipitate）也称共蒸发物（coevaporate），是药物与载体材料以恰当比例形成的非结晶性无定型物。目前，共沉淀物是应用最多的固体分散体类型。四、固体分散技术（制备方法）药物的分散固化包合物的制备过程熔融分散法溶剂分散法机械分散法溶剂蒸发法熔融液骤冷法不同药物采用何种技术，主要取决于：（1）药物的性质（2）载体材料的结构、性质、熔点、溶解性能等。1.熔融法1)基本工艺：剧烈搅拌下迅速冷却固化或不锈钢板骤冷固化载体+药物(粉碎)→加热熔融载体→熔融→加药物(粉碎)→一定温度下放置变脆→粉碎过筛关键：必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成（而不致于形成粗晶），药物高度分散。2)特点：工艺简单、方便、经济；药物：对热稳定载体：熔点低，如PEG、poloxamer，枸橼酸等药物用有机溶剂溶解→加入熔融载体→除溶剂→固化，称为溶剂-熔融法。混匀2.溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）将药物和载体材料共同溶解于有机溶剂中蒸去有机溶剂蒸发至粘稠冷冻固化药物在载体材料中混合而成的共沉淀物~~~~~~~~~~~~~~2)特点：避免高温、溶剂残留；药物：对热不稳定或挥发性药物载体：溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP、PEG、HPMC等。喷雾干燥法、冷冻干燥法、流化床干燥法、超临界流体法3.机械分散（研磨法）特点：机械损耗大，分散体不均匀，效率差；药物：小剂量；载体：如MCC,乳糖，PVP等。4.热熔挤出法（熔融挤出法）特点：工艺简单、自动化程度高、不使用有机溶剂；同一机械内实现多种单元操作。•掌握固体分散体制备技术的概念、特点、常用的载体材料及其速释原理。•熟悉固体分散体的类型、制备方法。•了解固体分散体的物相鉴定方法。小结：青蒿素是70年代我国科学工作者发现并从传统中草药或黄花蒿中提取得到的新一代倍半萜内酯类抗疟药物，主治恶性疟、间日疟，对疟原虫有杀灭作用，疗效独特。该药难溶于水，生物利用度较低，请根据相关药剂学知识设计适宜的制剂提高其生物利用度。思考题