疟疾

疟疾王莎疟疾是由按蚊叮咬传播疟原虫引起的寄生原虫病。间日疟和卵形疟隔日发作，常有复发；三日疟每三日发作一次；恶性疟发热不规则，常无复发，严重者可导致脑型疟疾。概述疟原虫→人血→肝细胞内寄生繁殖→红细胞内繁殖→红细胞成批破裂→间歇性寒战、高热、大汗后缓解。病原学疟原虫间日疟原虫（可复发）卵形疟原虫（可复发）三日疟原虫恶性疟原虫(临床表现重）诺氏疟原虫生活史两阶段无性生殖（人体内）有性生殖（蚊体内）两宿主中间宿主（人）终宿主（蚊）红细胞内的发育在蚊体内的发育阶段疟原虫生活史雌蚊吸血，经皮肤侵入人体子孢子雌蚊吸血，经皮肤侵入人体移入肝细胞速发型子孢子迟发型子孢子（约6-12个月休眠）裂殖体裂殖子某些因素刺激侵入血流进入RBC环状体裂体增殖大滋养体成熟裂殖体裂殖子胀破RBC释放经过几次裂体增殖雌配子体雄配子体雌蚊吸血进入蚊胃雌配子雄配子合子配子结合动合子穿过胃壁在胃壁下卵囊孢子增殖侵入新的RBC自然气温16℃-30℃蚊体内P.V8-9天P.f10天RBC外期P.V8天P.f5天RBC内期P.V48hP.f36-48h内潜伏期外潜伏期疟原虫的生活史应明确以下几点:(1)当疟原虫在人体肝细胞和红细胞内增殖时,临床上无明显表现.(2)迟发型子孢子在肝细胞内的发育是复发的根源.(3)间日疟和卵形疟有复发，恶性疟和三日疟无复发.(4)红细胞破坏,大量裂殖子、疟色素及代谢产物释放入血,引起疟疾发作.(5)周期性发作:一部分裂殖子再侵入红细胞内增殖后再释放入血.(6)裂殖子经3-6代增殖后发育成雌雄配子体时,具有传染性.(7)人为中间宿主,蚊为终宿主.(8)肝细胞内期：复发、潜伏期有关.(9)RBC内期：周期性发作有关.流行病学传染源疟疾患者和带疟原虫者（血液含成熟配子体）传播途径主要途径—蚊虫叮咬皮肤传播媒介—按蚊（中华按蚊）输血人群易感性普遍易感免疫力不持久各型疟疾间无交叉免疫性反复多次感染，再感染时症状轻流行特征地区性：热带和亚热带温带流行分布：间日疟恶性疟三日疟卵形疟季节性：夏秋季发病机制疟原虫在肝细胞和RBC内发育阶段一般无症状。典型症状—成批细胞破裂（裂殖子、细胞因子及代谢产物入血）间歇性发作—裂殖子侵入新的红细胞。带疟原虫者—经反复发作或重复感染后可获得一定的免疫力，此时虽有小量疟原虫增殖，可无疟疾发作的临床症状。半免疫状态，带虫免疫（SEMI-IMMUNESTATUS)疟原虫感染虽不能激发机体产生足够的细胞免疫，却能够使在不断发生的再感染中，出现严重疟疾的危险性减小，而且可逐渐积累一定的免疫力，使感染后疟原虫的数量被抑制在临床发作水平以下，对此种不完全的免疫状态，称为半免疫状态。也称带虫免疫。机制：未激发机体足够的细胞免疫有效的体液免疫可以明显减少原虫血症，而彻底清除疟原虫感染主要依靠细胞免疫临床表现潜伏期：间日疟及卵形疟为13—15d三日疟24—30d恶性疟7一12d典型疟疾突发寒战高热寒战：持续10min-2h，伴体温迅速上升高热：持续2h-6h，体温可达40ºC酸痛，乏力，无明显中毒症状,持续2-6小时大汗，体温骤降，自觉症状缓解，乏力，1-2h间歇期间日疟，卵形疟—48h三日疟—72h恶性疟—无规律反复发作多有贫血和脾大恶性疟疾脑型疟疾：恶性疟严重的临床类型，偶见于间日疟临床表现：发热，头痛，意识障碍病因：受染红细胞堵塞脑微血管低血糖：进食不足、疟原虫消耗、奎宁刺激胰岛素分泌细胞因子恶性疟疾肾功衰竭：高疟原虫血症阻塞微血管溶血肺水肿：高疟原虫血症阻塞微血管腹痛：肠道微血管阻塞贫血：大量红细胞破坏输血后疟疾潜伏期：7-10天主要为间日疟临床表现与蚊传疟疾相同无肝内繁殖阶段，不产生迟发型裂殖体无复发溶血尿毒综合征(hemolyticurinemicsyndrome)•亦称黑尿热•发生原因：为大量的红细胞在血管内溶解破坏加之疟原虫本身及其释放的毒素造成的直接微血管病变所致,抗疟药物(如奎宁及伯氨喹)亦可诱发.•临床表现：寒战、腰痛、酱油色尿等急性血管内溶血症状，严重者出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾功衰竭.疟原虫营养代谢•胞饮、吞噬摄取营养•蛋白质：氨基酸来自血红蛋白、血浆RBC珠蛋白+血红素—疟色素（R除外各期消化分解Hb后的最终产物）•能量：葡萄糖来自血浆，但要利用RBC中的G6PD缺乏G6PD的病人对疟原虫有选择抗性诊断依据1、流行病学史（三者之一）（1）疟疾传播季节在流行区居住史（本地感染/输入病例）（2）近二周内有输血史（输血感染）（3）既往病史（复发病例）临床表现（1）典型临床表现：典型发热症状：发冷、发热、出汗，隔天发作一次。（2）不典型临床表现：①类似感冒，但热型和发作周期不规律②发热伴腹泻等胃肠道症状③发热伴中枢神经系统症状实验室检查（1）病原学检查：显微镜检查血涂片查见疟原虫（2）免疫学检测：疟原虫抗原检测阳性（3）基因检测：疟原虫特异性基因片段检测阳性。各期疟原虫形态比较英文缩写代号：MP——疟原虫P.v——间日疟原虫P.f——恶性疟原虫P.m——三日疟原虫P.o——卵形疟原虫R——环状体（小滋养体）T——大滋养体S——裂殖体G——配子体P.f的T、S主要在皮下、脂肪和内脏微血管中发育，G成熟后，约在无性体出现后7~10天才见于外周血液中。因此，通常外周血检查只见到R和G这两期的P.f，这是鉴别P.v、P.f的要点之一。被疟原虫寄生的RBC变化虫种RBC大小RBC颜色间日疟胀大变淡恶性疟正常或缩小正常薄血膜中P.V的形态环状体(P.v.R)约占寄生红细胞的1/3，很少见到一个红细胞寄生2个环状体和一个环状体有2个核。薄血膜Pv形态间日疟环状体感染的红细胞：胀大不明显，基本正常。虫体大小：较大，约为红细胞直径1/3。胞浆：环状，浅蓝色。核：红色，一个，偶有二个。疟色素：无。大滋养体(P.V.T)•经8～10小时，虫体增大，胞质增多，伸出伪足。•出现黄褐色的疟色素。•红细胞胀大，变形，颜色变淡，并出现数量较多，淡红色的小点，称薛氏小点感染的红细胞：胀大褪色，出现形状大小相等、分布均匀、数目较多、鲜红色的薛氏小点。虫体大小：较大。胞浆：不规则，浅蓝色，出现阿米巴伪足，有空泡。核：红色，一个。疟色素：有，细小杆状，黄褐色，分布不均匀。间日疟大滋养体虫体不规则，较大；阿米巴样空泡明显；疟色素细小，黄褐色成熟裂殖体（P.V.S）红细胞：胀大，褪色，可见薛氏小点。大小：个体较大。胞浆和核：裂殖子12~24个平均16个，排列不规则，核红色，胞浆浅兰色。色素：黄褐色常集于疟原虫的一边。间日疟裂殖体•胞质浅蓝•体较小，占满胀大的红细胞•核大疏松，淡红色，多位于虫体的中央。•疟色素分散间日疟原虫雄配子体(P.v.G)间日疟原虫雌配子体(P.v.G)•虫体较大，占满胀大的红细胞•胞质致密，色深蓝•核小致密，深红色，多位于虫体一侧•疟色素分散实体标本镜检形态（吉氏染色）P.V.G的雌雄实体间日疟大滋养体(T)与配子体(G)的区别TG虫体：较小较大胞浆：边缘不规则可见空泡边缘规则无空泡核：较小、不规则较大有不染色带色素：较少、分布不匀，色素分布均匀薄血膜中P.f的形态P.f.R虫体：约占RBC的1/5-1/6,环状。常见几个虫同时寄生在同一细胞核：小致密规则、常见2个核胞浆：纤细完整薄血膜Pf形态恶性疟环状体感染的红细胞：大小正常，颜色较深。疟色素：无。恶性疟裂殖体前期、裂殖体被寄生的红细胞不胀大，无茂氏点；虫体小于正常红细胞，核已分裂成7块，色素团块黑褐色。（×900）被寄生的红细胞不胀大，虫体小于正常红细胞，内含20个裂殖子，色素团块位于左侧。（×900厚血膜）恶性疟成熟裂殖体红细胞：大小正常，颜色较深，可见茂氏小点。大小：虫体较小。胞浆和核：裂殖子8~32个，通常为8~18个，排列不规则，核红色，胞浆蓝色。色素：黑褐色，集中于中央或一侧。P.f.G恶性疟雌（大）配子体形态形状：新月形，两端稍尖。胞浆：深蓝色。核：一个，较小，致密，深红色，位于中央，核周可见透明不染色带。疟色素：黑褐色，密布于核的周围。薄血膜恶性疟雄（小）配子体形态形状：腊肠形，两端钝圆。胞浆：浅蓝色或淡紫红色。核：一个，较大，疏松，位于中央，浅红色，核周可见不染色带。疟色素：黑褐色，松散分布于核周围。疟原虫厚、薄血膜镜检的主要形态变异薄血膜：原虫寄生在红细胞里,形态典型,易鉴别,但一般只用于教学和虫种鉴别.厚血膜：经染色血红蛋白溶解，轮廓消失，但有时尚留下残骸的“影子”或点彩。厚血膜由于细胞重迭，干燥缓慢，虫体形态发生较大变化,特别是小滋养体和大滋养体变化就更大，常呈分号“；”和感叹号“！”状；飞鸟“⌒.⌒”、“V”状。而大滋养体空泡消失，胞浆断裂成块是它的特点。裂殖体和配子体的形态则无明显变化。虽然大、小滋养体形态千变万化，但只要掌握疟原虫的核、胞浆、色素三个要点是不难鉴别的。厚血膜一般门诊须检查200~1000个油镜视野（相当于0.5~2.5μl血量），才能确保镜检的敏感性和可重复性。通常的敏感性可达约10~20个原虫/μl血。由于厚血膜比薄血膜用血量大，涂布面积小，阳性检出率较高。查出疟原虫数是薄血膜的15～25倍。因此，疟疾诊断性镜检应以检查厚血膜为主。均应查完整个厚血膜，未查见疟原虫则判为阴性。厚血膜集中视野疟疾用药抗疟药物分类1预防用药：乙胺嘧啶2控制症状：氯喹、奎宁、青蒿素3用于根治：伯氨喹乙胺嘧啶的药理作用：乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，因而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾。氯喹(chloroquine)：4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。杀虫机理:抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶。奎宁（Quinine）：对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。青蒿素及其衍生物青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基。氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致虫体死亡。PfATP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性伯氨喹(primaquine)：8-氨基喹啉类药物，对肝内期疟原虫有明显杀灭作用，是目前唯一的间日疟根治药物。杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶Ⅱ而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。对疟原虫配子体也有杀灭作用，可阻止疟疾传播，对红内无性期作用很弱，需与其它抗疟药联合使用。用药方案间日疟的治疗(也可用于卵形疟和三日疟的治疗)伯氨喹八日疗法：伯氨喹+氯喹伯氨喹+哌喹14日疗法（WHO推荐）恶性疟的治疗：蒿类+伯氨喹