2011脂类代谢

第十章脂类代谢一、脂类概述1.概念脂类是脂肪和类脂的总称，它是有脂肪酸与醇作用生成的酯及其衍生物，统称为脂质或脂类，是动物和植物体的重要组成成分。2.分类脂肪真脂或中性脂肪（甘油三酯）类脂磷脂糖脂异戊二烯酯甾醇萜类甘油磷脂鞘氨醇磷脂卵磷脂脑磷脂脂肪酸甘油三酯3分子脂肪酸＋1分子甘油甘油磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸组成磷脂●甘油磷脂的结构类型细胞结构的重要组成成分能量储存形式激素与信使的前体储存能量多高的疏水性化学性质稳定3生理功能4.脂类的消化和吸收胆汁酸盐胆固醇酯酶磷脂酶A2胰脂酶磷脂脂肪酸、溶血磷脂胆固醇酯脂肪酸、游离胆固醇脂肪酸、一酰甘油脂肪乳化微团重新酯化成甘油三酯等载脂蛋白乳糜微粒淋巴血液二油脂的分解代谢必须被乳化必须有转运蛋白参与必须被激活油脂的水解和产物去向甘油直接运送至肝和肾脏，经甘油激酶的作用转变为3-磷酸甘油进入糖代谢；脂酸由血浆中的清蛋白运送至全身组织进行代谢。（一）、甘油的代谢在肝脏中完成甘油的代谢去向脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油，随血液回到肝脏：1.变为-磷酸甘油，与活化的脂肪酸合成脂肪；2.变为-磷酸甘油，生成磷酸二羟丙酮（DHAP），参与酵解；3.变为-磷酸甘油，生成DHAP，参与糖原异生。肝、肌肉组织最活跃。脑组织除外。亚细胞：胞液、线粒体1.部位2.过程：脂酸的活化——脂酰CoA的生成脂酰CoA进入线粒体脂酰CoA的β-氧化（二）、脂肪酸β-氧化bbFA的分解氧化是从羧基端β-碳原子，碳链逐次断裂下一个2C单位Knoop实验(1904)用苯环标记末端的偶数或奇数脂肪酸饲喂狗，然后分析其尿中的代谢产物1.脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成（胞液）脂肪酸活化在细胞液中进行，而催化脂肪酸氧化的酶系是在线粒体基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。2.脂酰CoA进入线粒体中、短链FA可直接穿过线粒体内膜长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内，即肉碱(L-carnitine)转运。脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱运输体进入线粒体转运相关酶脂酸β-氧化的限速酶3.脂肪酸的β-氧化脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其α和β碳原子上脱氢，生成△2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD。（1）脱氢（2）水化△2反烯脂酰CoA在△2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-β-羟脂酰CoA。（3）再脱氢L-β-羟脂酰CoA在L-β-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去β碳原子与羟基上的氢原子生成β-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD+。（4）硫解在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，β-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生1分子乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。脱氢加水再脱氢硫解脂酰CoAL(+)-β羟脂酰CoAβ酮脂酰CoA脂酰CoA+乙酰CoA脂酰CoA脱氢酶反⊿2-烯酰CoAL(+)-β羟脂酰CoA脱氢酶NAD+NADH+H+⊿2--烯脂酰CoA水化酶H2OFADFADH2β酮脂酰CoA硫解酶CoA-SHRCH=CHC~SCoAβαO=RCH=CHC~SCoAβαO=O=RCH2CH2C~SCoAO=O=RCHOHCH2C~SCoAβαO=O=RCOCH2C~SCoAβαO=O=RC~SCoA+CH3CO~SCoAO=O=肉碱转运载体ATPCoASHAMPPPiH2O呼吸链2.5ATP线粒体膜三羧酸循环脂肪酸RCHRCH22CHCH22CC--OHOHOO=OO=RCH2CH2C~SCoAO=O=H2ORCHOHCH2C~SCoAβαO=O=CoA-SHRC~SCoA+CH3CO~SCoAO=O=RCH2CH2C~SCoAO=O=FADH2RCH=CHC~SCoAβαO=RCH=CHC~SCoAβαO=O=NADH+H+RCOCH2C~SCoAβαO=O=H2O呼吸链1.5ATP（5）β-氧化的能量代谢脂肪酸仅需活化一次，消耗1ATP的两个高能磷酸键，氧化产生的acetyl-CoA进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次β-oxidation循环产生1acetyl-CoA、1FADH2和1NADH•H+。以软脂酸为例，7次循环产生8acetylCoA、7FADH2和7（NADH•H+)产ATP总计：8×10+7×(1.5+2.5)–2=106(ATP)。脂肪酸β-氧化脂肪酸b-氧化小结1．脂肪酸仅需活化一次，消耗1ATP的两个高能磷酸键，活化的酶在线粒体膜外；2．脂酰CoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，有肉碱转移酶I和II；3．所有脂肪酸b-氧化的酶都是线粒体酶；4.b-氧化的能量代谢，氧化产生的乙酰CoA进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次循环产生1乙酰CoA、1FADH2和1(NADH+H+)。(三)、不饱和脂肪酸的分解不饱和脂肪酸同样需要活化和转运才能进入线粒体氧化，在遇到不饱和双键前进行常规的b-氧化，若遇顺式双键，必须异构为反式异构物、或底物为D(-)b-构型需经差向异构生成L-型异构体，才能继续b-氧化，需要异构酶和还原酶。自然界中有少量的奇数碳脂肪酸，在氧化时首先按照β-氧化的方式进行氧化，最终产生丙酰CoA。奇数碳原子的脂肪酸代谢最终就是丙酰CoA或丙酸的代谢（四）、奇数碳脂肪酸的氧化乙酰CoA的去向主要有两条途径进入TCA，最终生成CO2和H2O，合成大量的ATP（肌肉细胞）生成酮体参与代谢（肝、肾细胞），形成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸和丙酮，这三者统称为酮体。（五）、酮体代谢1.酮体的形成2分子的乙酰CoA在肝脏线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释放1分子的CoA-SH。Step1乙酰CoA乙酰乙酰CoAStep2乙酰乙酰CoA与另一分子乙酰CoA缩合成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA），并释放1分子CoASH。乙酰乙酰CoA羟甲基戊二酸单酰CoAStep3HMGCoA在HMGCoA裂解酶催化下裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。乙酰乙酸在线粒体基质内β-羟丁酸脱氢酶作用下，被还原成β-羟丁酸。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成为丙酮。乙酰乙酸丙酮β-羟丁酸羟甲基戊二酸单酰CoA2.酮体的分解在肌肉、脑及肾上腺中，β-羟丁酸、乙酰乙酸作为燃料分解β-羟丁酸乙酰乙酸β-酮酰-CoA转移酶硫解酶琥珀酰-CoA脂肪酸b-氧化酮体代谢供能供能肝细胞3.酮体生成的调节（1）饱食及饥饿的影响脂肪动员饱食胰岛素进入肝的脂酸脂酸β氧化酮体生成饥饿脂肪动员脂肪酸胰高血糖素等脂解激素酮体生成脂酸β氧化脂肪动员饥饿胰高血糖素等脂解激素脂肪动员饥饿胰高血糖素等脂解激素饥饿酮体生成饥饿脂酸β氧化酮体生成饥饿（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响糖代谢旺盛，脂肪酸主要生成甘油三酯及磷脂糖代谢减弱，脂酸β氧化及酮体生成均加强。（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸β氧化减弱，酮体生产减少。4、生理意义•饥饿、糖尿病时脂肪动员加强酮体生成过多，超出肝外组织利用能力酮血症(ketonemia)酮尿症(ketonuria)酮症酸中毒等•酮体是脑组织的重要能源物质复习：一、甘油三酯的分解代谢脂肪动员甘油（glycerol)脂肪酸(fattyacid)CO2+H2O+ATP糖原CO2+H2O+ATPβ-氧化乙酰CoA（肝）酮体(ketonebodies)（肝外）（二）甘油(glycerol)的氧化葡萄糖或糖原丙酮酸乙酰CoACO2+H2O甘油激酶（三）脂肪酸β-氧化脂肪酸的活化（胞液）脂酰CoA进入线粒体脂肪酸的β-氧化（线粒体）乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化（线粒体）RCOOH+HSCoARCo～SCoA脂酰CoA合成酶ATPAMP+PPi2Pi1、脂肪酸的活化转运相关酶脂酸β-氧化的限速酶3、脂肪酸的β-氧化脱氢加水再脱氢硫解（四）酮体(ketonebodies)的生成和利用•酮体：脂肪酸在肝中不彻底氧化产生的乙酰乙酸(acetoacetate)β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate)丙酮(acetone)•原料：乙酰CoA•部位：肝（线粒体）乙酰乙酸丙酮β-羟丁酸1、肝内生酮keyenzyme2、肝外利用(β-hydroxybutyrate)(acetoacetate)(acetoacetylCoA第二部分甘油三酯的合成代谢甘油三酯（肝脏、脂肪组织）磷酸甘油脂肪酸甘油的磷酸化乙酰CoA糖代谢磷酸二羟丙酮脂肪酸的合成代谢1.部位：组织：肝（主要）、脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长2饱和脂肪酸的合成脂肪酸合成的主要途径，胞质中进行，原料为乙酰CoA，产物是长链脂肪酸（多为软脂酸）。反应还需：酰基载体蛋白ACP,ATP,NADPH和Mn2+等。合成中只有一个C2物以乙酰CoA参与整个合成过程，其余延伸的C2物均以丙二酸单酰CoA形式参与反应。1.乙酰CoA的穿膜转运：柠檬酸穿梭系统肉碱转运（次要）乙酰CoA柠檬酸P259合成柠檬酸-丙酮酸循环（citratepyruvatecycle）2、乙酰CoA的活化CH3-Co～SCoA+CO2乙酰CoA羧化酶生物素Mn2+HOOC-CH2-CO～SCoAATPADP+Pi(malonylCoA)keyenzyme乙酰CoA丙二酰CoA(acetylCoA)2.丙二酸单酰CoA的形成乙酰CoA羧化酶丙二酸单酰CoA乙酰CoA羧化酶转羧酶生物素载体蛋白乙酰-CoA羧化酶催化的反应生物素羧化酶转羧酶是脂肪酸合成的限速步骤酰基载体蛋白acylcarrierprotein（ACP）3.脂肪酸的生物合成脂肪酸合酶复合体七个酶的作用：1.乙酰CoA：ACP转酰酶(AT)(催化脂酰基转移)2.丙二酸单酰CoA：ACP转酰酶(MT)（催化丙二酰基转移）3.b-酮酰-ACP合酶(KS)（催化脂酰基与丙二酰基缩合）4.b-酮酰-ACP还原酶(KR)（催化酮基还原为羟基）5.b-羟酰-ACP脱水酶(HD)（催化脱水）6.烯酰-ACP还原酶(ER)（催化双键还原）7.脂酰-ACP硫酯酶(催化释放脂肪酸)细菌和植物----7个多肽酵母菌----2个多肽脊椎动物----1个多肽（1）启动ACP转移酶乙酰和酶复合物（2）装载丙二酸单酰-CoA-ACP转移酶(3)缩合β-酮脂酰-ACP合酶乙酰乙酰ACP（4）还原β-酮脂酰-ACP还原酶D-β-羟丁酰ACP（5）脱水α，β-反式-丁烯酰ACPD-β-羟丁酰ACPβ-羟脂酰-ACP脱水酶（6）再还原α，β-反式-丁烯酰ACP烯脂酰ACP还原酶丁酰-ACP（7）转移与释放丁酰-ACP缩合、还原、脱水、再还原重复加成过程软脂酸合成过程缩合还原脱水再还原软脂酸合成总反应由1分子乙酰CoA与7分子丙二酸单酰CoA形成经过7次循环的缩合和还原反应总反应：8乙酰CoA+7ATP+14NADPH+14H+→软脂酸+8HSCoA+6H2O+7ADP+7Pi+14NADP+合成氧化细胞中部位细胞质线粒体酶系7种酶，多酶复合体或多酶融合体4种酶分散存在酰基载体ACPCoA二碳片段丙二酸单酰CoA乙酰CoA电子供体（受体）NADPHFAD、NAD循环缩合、还原、脱水、还原氧化、水合、氧化、裂解β-羟脂酰基构型D型L型底物穿梭机制柠檬酸穿梭脂酰肉碱穿梭对HCO3及柠檬酸的要求要求不要求方向甲基到羧基羧基到甲基能量变化消耗7个ATP及14个NADPH。7FADH2及7NADH-2ATP产物16碳酸以内的脂肪酸18碳酸可彻底降解（二）C链延长P265线粒体脂肪酸延长酶系以乙酰CoA为C2供体，不需要酰基载体，由软脂酰CoA与乙酰CoA直接缩合。内质网脂肪酸延长酶系软脂酰CoA为底物，用丙二酸单酰CoA作为C2的供体，NADPH作为H的供体，与软脂酸合成的最后一轮回相同。（三）不饱和脂肪酸的合成脂肪酸的合成酶系只能合成饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的合成需要一个去饱和酶系饱和脂肪酸不饱和脂肪酸双键位置：Δ9哺乳动物缺乏9位以外的去饱和酶系，亚油酸和