肺动脉高压PH简介及治疗

肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)肺动脉高压定义正常人肺动脉压力为15～30/5～10mmHg，平均为15mmHg。若肺动脉收缩压〉30mmHg，或平均压〉20mmHg，即为肺动脉高压。WHO规定：静息状态下肺动脉收缩压〉25mmHg，运动过程中肺动脉压〉30mmHg，即为肺动脉高压。肺动脉高压分类按病因分类：原发性肺动脉高压：病因未名者。继发性肺动脉高压：常见原因为左向右分流的先天性心脏病如：ASD，VSD，PDA等。肺动脉高压分类按病理及血流动力学改变分类：动力性肺动脉高压：由肺循环血流明显增加所致。反应性肺动脉高压：缺氧致肺小动脉痉挛→肺动脉压力升高；肺小动脉管腔器质性病变→梗阻性肺动脉高压。被动性肺动脉高压：因左心房、肺静脉压力增高，引起肺动脉压力升高，如二尖瓣狭窄，三心房心等。肺动脉高压分类按肺动脉压力升高的程度分类：轻度肺高压：肺动脉收缩压30～40mmHg，Pp/Ps0.45，肺血管阻力为251～500达因.秒.厘米-5.中度肺高压：肺动脉收缩压40～70mmHg，Pp/Ps为0.45～0.75，肺血管阻力为500～1000达因.秒.厘米-5.重度肺高压：肺动脉收缩压70mmHg,Pp/Ps0.75,肺血管阻力〉1000达因.秒.厘米-5.肺动脉高压分类④按全肺阻力分为：正常全肺阻力＜20～300dyne.s.cm5或2.5～3Wood单位，轻度升高时全肺阻力为300～400dyne.s.cm5或3.7～55Wood单位，明显升高时全肺阻力≥450dyne.s.cm5或5.6Wood单位。继发性肺动脉高压(secondarypulmonaryhypertension)继发性肺高压病因根流体力学原理肺动脉压与肺静脉压、肺血管阻力、肺血流量有关。平均肺动脉压=平均肺静脉压+肺血管阻力×肺血流量继发性肺高压病因肺血流量增加：左向右分流的先天性心脏病均有肺血流量增加，因而可使肺动脉压升高。肺血管病变：主要引起肺血管阻力增加，肺动脉压因而增加。如：弥漫性肺栓塞，肺动脉炎等。继发性肺高压病因肺部疾病：⑴慢性阻塞性肺部疾病：慢性支气管炎，支气管哮喘，支气管扩张等。⑵弥漫性间质性肺部病变：含铁血黄素沉着症、肺间质纤维化等。⑶肺泡通气不足：原发性或神经原性肺泡通气不足（格林巴利综合征。高原性肺动脉高压：由长期缺氧所致。肺静脉高压先心病发病机理目前不清：研究认为ET-1，NO，PGI，细胞因子和生长因子（PDGF，TGF-β，EGF）等参与了左向右分流肺动脉高压的形成。先心病肺高压发病机理目前认为内皮素等促进SMC增殖的信息传递途径为：ET-1与SMC膜上的ETA-R特异性结合→ETA-R与GTP调节蛋白偶联→再与细胞膜上的磷脂酶C(PLC)偶联→催化膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)水解→生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG)IP3能释放肌浆网、线粒体等钙库中的Ca2+使细胞内钙离子浓度升高；先心病肺高压发病机理DG能激活蛋白激酶C(PKC)PKC＋Ca++→胞浆蛋白磷酸化→激活原癌基因c-fos和c-myc→编码核调节蛋白FOS和MYC→二者与染色体DNA特异性结合→诱导DNA复制，促进细胞增殖→中层血管平滑肌细胞增生肥大→肺血管壁增厚，管腔狭窄→肺血管结构重建初步形成先心病肺高压发病机理ET-1等除了促使肺血管收缩及SMC增殖外，还促进肺血管平滑肌细胞分泌胶原等细胞外基质蛋白增加:其机理可能为:ET-1促进PASMC由静止状态向合成状态和分泌状态转化ET-1通过增加基因转录水平上胶原等细胞外基质mRNA的表达,上调了每个细胞细胞外基质合成的水平→胶原等细胞外基质合成和分泌增加→胶原等在肺血管壁沉积→肺血管壁增厚，管腔狭窄→肺血管结构重建形成。缺氧性肺高压发病机理血管内含氧低下与慢性肺泡缺氧都可以产生肺血管收缩，使管腔狭窄，肺动脉压力升高。其机制有两种学说：直接学说认为缺氧直接作用于血管平滑肌：低氧通过以下途径致使肺血管收缩，肺动脉压力增高：缺氧性肺高压发病机理①植物神经因素：肺血管接受肾上腺素能交感神经和胆碱能副交感神经的支配，有α、β受体，当缺氧时，动脉血氧分压下降，二氧化碳分压升高，H+浓度因而升高，刺激主动脉体和颈动脉窦，通过丘脑下部交感神经中枢反射性引起肺动脉收缩。若同时伴有酸中毒，肺血管的这种反应更明显。缺氧性肺高压发病机理②体液因素：缺氧时，肺内肥大细胞增殖，生成组织胺能力增强，出现脱颗粒现象，释放组织胺及5－羟色胺，直接影响细胞膜，使细胞内K+浓度下降，Ca2＋浓度升高，肌肉兴奋性增高。缺氧还可触发肺内局部释放血管活性介质，如前列腺素F2α、血栓环素TXA2和内皮素－1、肾上腺加压素等强烈收缩肺血管的物质而使肺动脉压力升高。同时，肺内血管紧张素Ⅰ转换酶活性增强，使血管紧张素Ⅱ增多，引起肺血管收缩。缺氧性肺高压发病机理③：细胞因素：缺氧时，细胞膜ATP酶活性减低，使肺动脉平滑肌Na＋-K+交换紊乱，提高了肌肉兴奋性，血管收缩，肺动脉升高。缺氧性肺高压发病机理间接学说认为：缺氧触发局部释放血管活性介质异常→舒张血管的活性物质如NO合成和释放减少，收缩血管的活性物质如ET-1合成和释放增加→间接导致肺血管收缩，肺动脉高压形成。缺氧时平滑肌细胞生长刺激因子如ET-1、PDGF、EGF等的产生与表达增强，而平滑肌细胞生长抑制因子如NO等生成减少→导致血管平滑肌细胞异常增生→胶原等细胞外基质异常沉积于血管壁→肺血管结构重建形成，产生不可逆性肺动脉高压。病理分级HeathandEdwards将肺动脉的小血管病变依次分为六级：中膜平滑肌增厚。内膜有平滑肌细胞增生。内膜增厚和纤维化，使许多小动脉梗塞。血管扩张和血管丛样改变，后者为栓塞中的内皮细胞增生形成的复通的微血管。除血管丛样改变外，并有血管瘤样、海绵样病变，内膜透明变性。有坏死性动脉炎。前三级病变往往是可以恢复的，左向右分流所致肺动脉高压肺血管病变已达四级，手术效果不佳。病理分级Reid和Rabinobitch分别从肺活检组织及临床血流动力学进展对不同时期肺血管床生长及再塑的变化分为三期。一期（A级）：周围小动脉有异常肌肉组织扩展进入及正常肌性血管有轻度血管壁增厚，血管壁厚小于正常的1.5倍。这种变化是慢性高血流量和高压力对血管壁牵伸刺激使平滑肌新生及肥厚所致。病理分级二期（B级）：肌肉组织进一步增长及肥厚：轻二期中层壁厚为正常的1.5～2倍，此时肺动脉压力已有升高。重二期中层壁厚为正常的2倍以上，肺动脉压力达体循环压的一半。血管壁因肌细胞肥厚、肌细胞增生和细胞外基质蛋白增加而增厚。三期（C级）：除以上改变外，血管数量减少，血管变细，肺循环阻力增加。若血管较正常减少一半以上（严重三期），肺血管阻力将明显增加。因为新生血管不能正常发生以及部分血管发生退变。病理生理改变肺循环是一低阻力、低压力、高容量的器官，决定肺动脉压力的主要因素有：肺静脉压力肺血管阻力肺血流量病理生理改变肺静脉压力增高：如MS，三心房心→左心房压力升高→肺静脉回流受阻→肺静脉压力升高→肺动脉压升高病理生理改变肺血管阻力增高：影响肺血管阻力的因素有：血粘度，血管数目，管腔半径。血粘度增高血管数目减少→肺血管阻力增加肺血管壁痉挛、增厚→肺动脉压力增加病理生理改变肺血流量增加：肺血流量增加→肺血管壁所受剪切力增加→肺血管痉挛→动力性肺动脉高压→肺血管结构重建→内膜增厚、管腔狭窄→梗阻性肺动脉高压病理生理改变缺氧→血管内含氧低下，慢性肺泡缺氧→产生肺血管收缩→使管腔狭窄→肺动脉压力升高临床表现症状：主要是非特异性症状。乏力：CO下降有关劳力性呼吸困难：肺顺应性下降晕厥：脑缺氧所致心律失常心绞痛：心肌肥厚声音嘶哑：肺动脉增宽，压迫喉返神经临床表现体征：肺动脉第二心音亢进右心功能不全的体征：辅助检查胸部X线检查：⑴肺血表现：肺血增多，肺门血管影增粗，周围血管纤细⑵右心房、右心室肥大⑶肺动脉段突出辅助检查心电图：⑴电轴右偏⑵P波高尖（右心房扩大）⑶右心室肥厚或双心室肥厚辅助检查超声心动图⑴发现心血管原有畸形⑵右心室舒张期内径扩大⑶右室前壁及室间隔增厚⑷根据肺动脉瓣返流束频谱或右心房返流束频谱估测肺动脉压辅助检查心导管检查及选择性心血管造影⑴较准确的测定肺动脉压力，计算肺循环阻力⑵测定血氧含量，计算左右心排血量⑶通过吸氧试验及药物试验可判断重症肺高压是否可逆⑷肺动脉造影⑸肺动脉楔嵌造影辅助检查①吸入试验：吸入纯氧或6～20ppm的一氧化氮20分钟，观察肺动脉压力变化情况，如吸氧后肺动脉收缩压下降超过20mmHg以上可认为肺血管仍具备扩张性。②药物试验：常用药物有前列腺素E1、妥拉苏啉。硝苯吡啶、氨力农等。在基础状态下测定肺动脉压力，经导管给予妥拉苏啉1mg/kg静脉缓慢注射或前列腺素E120～60ng/(kg、min)静脉滴注20分钟，观察肺动脉压力变化，判定结果同吸入试验。辅助检查心血管造影：一般病人造影时应选择多侧孔导管，顶端置于病变近端注药。多选用非离子造影剂，按1.5ml/kg（总量不超过60ml）以20ml/s速度高压注入并摄片。若肺动脉压力超过8.00kPa（60mmHg）以上，药量及注入速度减半。肺小动脉楔入造影时应在肺小动脉处用手较慢推注造影剂，造影剂量不超过10ml，可显示血管迂曲异常、额外小动脉数目、肺动脉变细率、毛细血管充盈相、经肺循环时间剂造影剂的返流等辅助检查肺活检：评价肺血管结构改变可为肺动脉高压患者提供重要的术前及预后资料。若病人肺血管病变已达到Heath和Edwards病理分级的Ⅲ级或Reid和Rabinobitch病理分级的C级则手术关闭缺损后病变不可恢复，不宜进行手术治疗。对三尖瓣闭锁、单心室等需行Fontan手术时，血管病变已达B级，肌层厚度达正常的一倍，或已见血管达Ⅱ级，则右房与肺动脉连接后血液不易自右房顺利进入肺循环，不易进行Fontan手术。辅助检查核磁共振：作为一种独特的非侵入性检查方法已用于肺动脉高压的评价。在肺动脉高压和肺血管阻力增高的患者，旋转－回声成像时近端肺动脉内MRI信号增强与肺血管阻力的增加相关性良好。在肺动脉高压的患者速度成像可显示肺动脉扩张及肺血流方式的显著变化。辅助检查放射性核素显像经心血池显像通过测定右心室射血分数（RVEF），来估测肺动脉压力，此指标与肺动脉压力呈负相关（γ＝-0.66）。若RVEF≤40％，则认为肺动脉压力升高。此外还可以通过心肌灌注显像、肺显像方法来估测肺动脉压力。诊断病史：临床表现辅助检查治疗先天性心脏病合并中、晚期肺血管病变的治疗：一般治疗：对于确诊为先天性心脏病合并肺动脉高压的病人应注意休息，必要时给予镇静。尽力限制钠盐摄入，少食多餐，给予高营养高维生素易消化的食物。治疗吸入治疗：适用于手术前重度肺动脉高压及手术后肺动脉高压持续存在者。1、氧气吸入：氧气吸入可暂时使肺血管扩张，减轻右心室后负荷，改善缺氧状态。因此，当病人出现明显右心功能不全和静息状态下出现低氧血症时应给予氧气吸入治疗，一般应用鼻导管或口鼻罩吸氧，氧流量1～3L/min，每次30分钟，一日2～3次。治疗低浓度NO吸入：20～80ppm，目前国外已将NO吸入治疗用于临床，国内某些医院也开始试用。其扩张肺血管的机理是NO能迅速经肺泡弥散而直接作用于血管平滑肌细胞，激活平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶(eNOS)，使细胞内cGMP水平升高而扩张肺血管，而对体循环血压无影响。由于NO吸入可导致高铁血红蛋白血症和二氧化氮中毒，因此，在应用NO吸入治疗时应检测这两项指标。治疗扩张血管药物治疗：1、直接作用于血管平滑肌的扩血管药物：本药静脉应用释放一氧化氮，松弛血管平滑肌，扩张周围小动脉，减轻心脏后负荷，降低肺毛细血管楔压。对原发性肺动脉高压出现心功能不全时可考虑静脉应用。常用硝普钠2～6mg/（kg、d）,0.5~4υg/（kg、min）静脉滴注。硝普钠作用强，生效快，半衰