第15-活血化瘀药1

第十五章活血化瘀药【要求】熟悉活血化瘀药的概念。掌握活血化瘀药的主要药理作用及丹参、川芎、延胡索的有效成分、药理作用及应用;熟悉莪术、银杏叶、水蛭、益母草、红花的药理作用及应用；了解桃仁、姜黄、虎杖的药理作用。(自学)定义疏通血脉、祛除血瘀，临床用于治疗血瘀证的药物。第一节概述按功效特点活血止痛药：具有活血、止痛等作用川芎、延胡索、郁金等活血调经药：具有活血、调经等作用丹参、红花、益母草等活血疗伤药：具有活血疗伤作用马钱子、血竭等破血消癥药：具有破血逐瘀、攻坚等作用三棱、莪术等按作用程度和血类药：有养血、和血脉作用当归、丹参、生地、赤芍、鸡血藤等活血类药：有活血、行血、通瘀作用川芎、蒲黄、红花、三七、大黄、益母草、牛膝、延胡索、乳香、没药、王不留行、山楂等破血类药：有破血消瘀、攻坚作用水蛭、虻虫、三棱、莪术、血竭、桃仁、牛漆、土鳖虫等瘀证的临床表现血瘀证的，包括多系统的生理异常及病理变化，几乎含义甚广涉及内、外、妇、儿各种疾患。主要特征：疼痛、肿块出血、瘀斑中医观点“瘀”----“积血也”“瘀证”----“积血之病也”即瘀与血液的停滞、不能流通有关现代认识及表现血瘀证----是血液循环障碍有关的病理过程----血液流变学异常----微循环障碍----血流动力学异常1、血液流变学异常血液流变学是研究血液成分在血管内流动和变形的规律，异常时可出现：浓：血液浓度增高----血液浓缩血球压积、血脂黏：血液黏稠----血浆黏度凝：血液凝固性增加----聚集型血小板数红细胞沉降速度聚：血细胞聚集性增加----血流速度切变率红细胞电泳时间一定量的抗凝全血,经规定速度和时间离心沉淀,沉下的红细胞体积与全血体积之比,即为红细胞压积。血液流变学异常也与血管内皮有关血管内皮细胞损伤糖尿病正常受损细胞释放生物活性物质：His,5-HT,etc.----这些物质可使血管通透性增高，血浆大量渗出，造成血液浓缩，红细胞聚集，黏性升高，血流减慢，使血液流变学发生改变2、微循环障碍://blog.sina.com.cn/s/blog_483bfcde010005ec.html微循环是指微动脉与微静脉之间的微血管血液循环。是血液与组织细胞间进行物质交换的场所。它可依组织的需要，局部地自我调整血流量。祖国医学早有“久病入络为血瘀”现代研究表明，血瘀者一般均有微循环障碍的表现：微血流缓慢和瘀滞、微血管内凝血微血管变形（管襻扭曲、畸形、顶端扩张）微血管缩窄或闭塞微血管周围渗出或出血正常糖尿病复方丹参滴丸人甲襞微循环人球结膜微循环3、血流动力学异常表现：某个器官或部位的循环障碍--血管狭窄或闭塞，致血流量降低如：冠心病—冠脉循环障碍血栓闭塞性脉管炎—肢体循环障碍缺血性脑中风—脑循环障碍活血化瘀的药理作用改善血液流变学、抗血栓改善微循环改善血流动力学其他----加强子宫收缩、镇痛、抑制组织异常增生1、改善血液流变学改善血液流变学改善作用较明显的药物有：丹参、赤芍、川芎、益母草等养血活血药及活血祛瘀药。（1）抑制血小板功能黏附，聚集，释放，促凝，在血栓形成与止血过程中起重要作用。血小板生理功能:1.参与生理止血:损伤：当血管内皮细胞损伤→暴露出胶原纤维↓粘附:血小板粘着在胶原纤维上→吸附凝血因子↓→促凝血酶原激活物形成→松软血栓聚集:彼此粘连聚集成聚合体↓释放:释放血小板因子→促纤维蛋白形成↓→网络血细胞→扩大血栓收缩:Ca2+作用下其内含蛋白收缩→血凝块回缩→坚实血栓2.促进凝血3.维持毛细血管正常通透性（≥50×109）（2）增强纤溶系统功能纤维蛋白溶解系统，主要功能是清除血管在重构与内皮细胞修复过程中产生的凝块或纤维蛋白，对维持血管通畅，血液流动和防止血栓形成起到十分重要作用。（3）调节血液黏稠度高（常见）：高脂血症低（少见）超速离心法（密度分类法）密度•乳糜微粒(CM)•极低密度脂蛋白（VLDL）•低密度脂蛋白（LDL）•高密度脂蛋白（HDL）verylowdensitylipoproteinlowdensitylipoproteinhighdensitylipoprotein原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）超速离心密度不同而漂浮或沉降chylomicron类型：食物脂肪消化吸收甘油三酯小肠粘膜细胞apoB48apoA磷脂胆固醇新生CM血液HDL成熟CMapoCⅡLPLCM残余颗粒肝细胞降解甘油脂肪酸载脂蛋白交换进入血液1、乳糜微粒CM的代谢合成部位：小肠粘膜细胞主要物质：甘油三酯约90%功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯半衰期短，空腹血浆不含CMCM↑，高脂血症，血浆浑浊乳糜微粒CM代谢小结2、极低密度脂蛋白（VLDL）代谢甘油三酯磷脂、胆固醇、apoB-100、E新生VLDL成熟VLDL血液HDLapoC、ELPLIDLLDL富含胆固醇酯apoB-100甘油、脂肪酸脂蛋白交换apoCⅡ极低密度脂蛋白（VLDL）代谢小结合成部位：肝脏主要物质：甘油三酯约60%功能：运输内源性甘油三酯VLDL↑，高脂蛋白血症3、低密度脂蛋白（LDL）的代谢LDL肝或肝外组织受体（apoB100、E）水解释放胆固醇溶酶体低密度脂蛋白（LDL）代谢小结合成部位：血浆中VLDL转变而来主要物质：胆固醇酯50%功能：转运内源性胆固醇至肝外正常人空腹血浆的主要脂蛋白LDL↑，引起动脉粥样硬化4、高密度脂蛋白（HDL）的代谢新生HDL圆盘状磷脂双层结构血液LCAT成熟HDL（富含胆固醇酯）肝胆汁酸（胆固醇）含磷脂、胆固醇、apoA、C、E高密度脂蛋白（HDL）小结合成部位：肝脏、小肠主要物质：磷脂、游离胆固醇、apoA、C、E功能：将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢HDL↑，有抗动脉粥样硬化的作用功能48~5080~9550~7050转运外源性三酰甘油和胆固醇到全身转运内源性三酰甘油到全身转运内源性胆固醇从肝到全身各组织转运胆固醇从组织到肝分类CMVLDL(Preβ-LP)LDL(β-LP)HDL(α-LP)血浆脂蛋白的分类、组成、性质、功能（4）抗凝血凝血过程三个基本步骤：1.凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原Ⅱ→凝血酶Ⅱa3.纤维蛋白原Ⅰ→纤维蛋白＋血细胞（可溶性）血凝块按启动方式（形成凝血酶原激活物过程）不同可分：①内源性凝血由Ⅻ因子启动；②外源性凝血由Ⅲ因子启动。15-112.抗血栓形成主要通过下列两个作用环节来达到：抑制血小板功能提高纤溶酶活性血小板是初期止血的主角，又参与第二期止血，对正常凝血起重要作用。初期止血：粘附—聚集血小板在凝血过程中的作用当血管内皮损伤暴露内皮组织时，血小板膜上GPⅠb-Ⅸ经vW因子（vWF）与内皮下组分胶原或微纤维发生粘附反应，使血小板活化并暴露膜受体GPⅡb-Ⅲa，后者通过粘附蛋白vWF、纤维连接蛋白（FN）等使血小板粘附延伸，又在Ca2+参与下GPⅡb-Ⅲa经纤原引起血小板间的聚集和白色血栓形成。二期止血：释放—聚集①血小板膜内磷脂成分如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺转移到膜表面（即表达PF3），使凝血链式反应催化效率增高（～106倍）②释放“内源性凝血因子”如纤原、因子Ⅴ、Ⅷ/vWF、Ⅺ、Ⅷ以及ADP等，参与凝血和促进血小板聚集③产生其他凝血活性如胶原诱导的凝血活性，使因子Ⅺ激活与血小板聚集相关因素：前列腺素系统环核苷酸系统1、前列腺素系统前列环素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）在调节血小板聚集中是一对矛盾，PGI2/TXA2的平衡维持着血液的正常状态TXA2----血小板聚集---促血栓形成PGI2----血小板聚集---抗血栓形成环节一：抑制血小板聚集PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强糖皮质激素--PAF拮抗剂LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGF2，PGD2，PGE2PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs—2环核苷酸(cAMP)系统cAMP调控磷脂酶A2和环氧酶活性，cAMP抑制这些酶的活性，也即抑制了TAX2合成，从而抑制血栓形成。（TXA2能促进血小板内钙贮库肌浆网释放Ca2+，Ca2+再作用于致密颗粒（CAM）使所含二磷酸腺苷(ADP)和5-羟色胺(5-HT)释出。ADP和5-HT都是血小板聚集的强大促进剂）。PGI2、TXA2的生物合成步骤PGI2、TXA2----cAMP的关系及作用机理*抑制PDE(磷酸二酯酶)，提高cAMP的浓度AC(腺苷酸环化酶)PDEATPcAMP5’AMP川芎、丹参、三七、益母草等*直接抑制环氧酶另外川芎也可使已聚集的血小板发生解聚作用抗血小板聚集的作用机理（-）益母草、赤芍、丹参、红花等均能提高纤溶酶活性，促进已形成的纤维蛋白溶解而发挥抗血栓作用。环节二：提高纤溶酶活性血栓形成过程和活血化瘀药主要作用环节示意图动脉管壁内膜损害血小板粘着活血化瘀方药（-）ADP释出（+）血小板聚集纤溶酶纤维蛋白降解产物纤维蛋白形成血栓形成全血粘度（192S-1）正常模型丹参川芎01020304050红细胞压积正常模型丹参川芎012345纤维蛋白原正常模型丹参川芎01020304050血小板聚集率正常模型丹参川芎大鼠急性“血瘀”证模型原理：中医理论认为“大怒致瘀”，“外寒也可致瘀”。给大鼠注射肾上腺素，模拟暴怒时机体状态；随之以冰水浸泡动物，模拟外寒侵袭。两种因素的综合作用可复制大鼠血液流变性呈浓、粘、凝、聚状态