药学中的生物技术和方法2015-2-生物制药

WhatisBiotechnology•Theuseofcells(suchastissuesormicroorganisms)orbiologicalsubstances(suchasenzymes)toperformspecificindustrialormanufacturingprocesses.•Applicationsincludetheproductionofcertaindrugs,synthetichormones,andbulkfoodstuffsaswellasthebioconversionoforganicwaste.生物技术药物-I•生物技术药物是指利用基因工程和细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质，用于临床诊断、治疗或疾病预防。•相对于传统合成药物，生物技术药物有着突出的疗效和社会效益。特别应用于严重威胁人类健康的重大疾病的治疗，如遗传性疾病、癌症、糖尿病等。生物技术药物-II•传统生物技术制药（MedicalBiologicalProducts）–用生物发酵方法产生药物，如抗生素、维生素、氨基酸、药酒等–直接从动物及动物毒素制作的免疫制剂，如疫苗等–中药加工工艺加工成的药材（俗称“生药”和中成药等）•生化制药（BiologicalDrugs）–从生物（多指动物）的组织或分泌物，中提取有效药用成份，如氨基酸、肽类、核酸类、酶类等•现代生物制药（Biopharmaceuticals）–以基因工程技术为基础的的生物制备技术，主要包括：•基因重组多肽、蛋白质类•基因药物，如基因疫苗和反义药物等•干细胞制剂魏于全院士：生物治疗和生物技术药物研发进展RMB￥9000药物公司分子类型批准说明2014全球销售额($millions)HumiraAbbViemAbRA,juvenileRA,Crohn'sdisease,PA,psoriasis,ankylosingspondylitis,UC,Behçetsyndrome12,543.00SovaldiGileadSciencesSmallmoleculeHepatitisC(antiviral)10,282.70EnbrelAmgenProteinRA,psoriasis,ankylosingspondylitis,PA,juvenileRA8,940.10Lantus(insulinglargineinjection)SanofiPeptideDiabetesmellitus,typeI;diabetesmellitus,typeII8,411.30Rituxan(rituximab)RochemAbRA,chroniclymphocyticleukemia/smallcelllymphocyticlymphoma,NHL,antineutrophilcytoplasmicantibody–associatedvasculitis,indolentNHL,diffuselargeB-celllymphoma7,543.502015NatureBiotechnology：十大最赚钱的生物技术药物药物公司分子类型批准说明2014全球销售额($millions)Remicade(infliximab)Johnson&JohnsonmAbRA,Crohn'sdisease,psoriasis,UC,ankylosingspondylitis,Behçetsyndrome,PA7,186.50Avastin(bevacizumab)RochemAbColorectalcancer,breastcancer,non-smallcelllungcancer,renalcellcancer,ovariancancer,braincancer(malignantglioma;AAandGBM),cervicalcancer7,013.60Herceptin(trastuzumab)RochemAbBreastcancer,gastriccancer6,862.10RevlimidCelgeneSmallmoleculeMultiplemyeloma,myelodysplasticsyndrome,mantlecelllymphoma(NHL)4,979.70Gleevec(imatinibmesylate)NovartisSmallmoleculeChronicmyelogenousleukemia,gastrointestinalstromaltumor,acutelymphocyticleukemia,hypereosinophilicsyndrome,mastocytosis,dermatofibrosarcomaprotuberans,myelodysplasticsyndrome,myeloproliferativedisorders4,7462015生物技术药物行业趋势•小公司的研发投入大并成功率高；•生物技术新药全球同步临床试验；•表观遗传学和大数据医学：五年内潜在市场价值超过7.8亿美元；•临床组学和个性化医疗：十年内成为日常医务活动；•基因治疗技术的复兴；–巨大成功潜力：CRISPR/Cas9基因编辑技术；•肿瘤免疫治疗：单抗和基因工程细胞治疗；•纳米靶向治疗方法；•合成生物学；•生物仿制药；我国生物技术药物•“现代生物制药”是高新技术产业，“知识经济”的支柱产业之一•2010年，国务院就发布《关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》：要求大力发展用于重大疾病防治的生物技术药、新型疫苗和诊断试剂等生物产业•2012年生物制药实现工业总产值1852.7亿元，同比增长20.5%现状：深陷囧境•中国生物药市场总额仅占全球的2%，在国内整体医药市场的比重近五年来一直停留在~5%•生物仿制药多，自主和尖端产品少–原创（6类9支21个规格）仅占5.5%（全部13类25支382个规格–仅在低端、制备工艺相对简单的疫苗、细胞因子等领域占据一席之地。而在单克隆抗体类药物等高端产品甚少。•由于各种原因，中国在生物制药方面的投入很多都“打了水漂”–2014年《基因工程与生物技术新闻》（GEN）：中国以1600亿美元的研发支出位列亚洲第一•基础薄弱，各自为战–科研机构与企业之间的联系不够•缺乏研发人才和熟练技术人员•研发投入急功近利–欧美国家经验：需要长期、集中的投入。实验室设备齐全，人员相对固定，研发方向相对集中，坚持不懈，才可能有创新突破。•成果转化不足•政策制约让企业和研发机构不愿在新药上冒险，导致一哄而上做生物仿制药中国生物医药业创新不够是最大弱点桑国卫院士：目前我国医药创新面临的五大关键问题•在科学监管方面，临床准入时间长、过程管理薄弱、新药注册绑定生产许可；•源头创新能力和转化能力不强，研究平台与先进生产力联盟作用有待发挥；•私有资本不愿投入，早期研究支持不足；•招标采购周期长、流程不一，创新药无法及时进入医保或招标采购目录；•知识产权保护机制不完善。2015-7∙苏州∙“专业信息引领中国药企创新与国际化——第二届汤森路透中国制药行业大会”桑国卫院士：2015-2030生物技术领域展望•十二个前沿重大技术：•科技部“十三五”新药专项生物药重点发展领域：新型抗体、Antibody-DrugConjugates、新型疫苗、免疫治疗、基因治疗非编码基因及精细基因组干细胞与器官再生脑科学与神经科学细胞衰老与调控蛋白影像技术合成生物学细胞治疗与基因治疗抗体工程与新型抗体生物大数据复方中药代谢组学与中药现代化表观遗传学以及转化医学与健康Key#1ofBiotechnology:biotransformation•Theuseofenzymes–employedeitherasisolatedenzymes,crudeproteinextractsorwholecells–forthetransformationofnon-naturalorganiccompounds•Thetrendofapplyingnaturalcatalyststotransformnon-naturalorganiccompoundswasenhancedbytherecommendationoftheFDA-guidelines(1992)withrespecttotheuseofchiralbioactiveagentsinenantiopureform.生物技术药物的过程原料和前体生物反应器分离纯化产品保存基因工程菌株生物酶原始菌株动植物组织基因工程细胞株PreparationofL-homocysteine±homocysteineAdenosineSAHhydrolaseAdenosyl-L-homocysteineAdenosineS-homocysteineL-homocysteine+InosineSAHhydrolaseAdenosinedeaminaseAdenosyl-L-homocysteineHPLCInosineL-homocysteineHPLCEnzymeforbiotransformation•Therearemanyenzymeswhichareverystrictlyboundtotheirnaturalsubstrate(s).Theyplayanimportantroleinmetabolismandtheyaregenerallynotapplicableforbiotransformations.•Ontheotherhand,animpressivenumberofbiocatalystshavebeenshowntopossessawidesubstratetolerancebykeepingtheirexquisitecatalyticpropertieswithrespecttochemoregionand,mostimportant,enantio-selectivity.Key#2:GeneTech.•RecombinantDNAtechnology–In1973:thefirstgenetransferintoEscherichiacoli.•Byusingmolecularbiologicalmethods,specificgeneistransferredinmicrobes,animalandplantcellsinorderto:–Improvementofyieldandproductivity–Productionofnovelcompounds–Extensionofsubstraterange–Developmentofnovelbiosyntheticroutesthatmayreplacechemicalsynthesisroutes–ImprovementofcellularpropertiesMetabolicengineering•Theimprovementofcellularactivitiesbymanipulating:–Enzymaticactivity–Transportproperties–RegulatoryfunctionsSyntheticBiology•合成生物学是生物学领域的工程，将以生物学为基础或者由生物学激发的复杂系统综合化，展示出自然界中不存在的功能，能够以理性化和系统化的方式进行‘生物系统’的设计。•合成生物学家们已经将这项技术用在生物燃料、疫苗和抗体、植物、工业酶和生物基化学品等领域的开发。•Implications:–Improvingtheunderstandingofexistingbiologicalsystemsthroughreverseengineering.–Couldresultinthethirdindustrialrevoluti