药物性肾损害-资料-2011-08下载

药物性肾损害（药源性肾脏病）一、概述随着化学药品的应用日益广泛，滥用药物现象的普遍存在（如抗菌药物、解热镇痛药、中药等）使药源性肾脏疾病的发生有明显增加趋势。据文献资料报告，每年因药物不良反应而住院的病人占住院病人的3～5%左右，因急性肾衰住院的病人，其中1/5～1/4是由于药物肾损害引起的，严重威胁着人类的健康。因此提高对药物性肾损害的认识，掌握其防护措施，降低其发病率，已成为临床医学中的重要课题，也是减少医疗纠纷的重要环节。黎磊石院士提出，21世纪肾脏疾病防治的五大特点之一，就是药物性肾损害发生机率增加。由于肾损害是在很多原发病的基础上继发的，临床表现复杂且没有特异性，极易忽视和漏诊，造成不良后果。因此早期发现，及时治疗是改善药物性肾损害预后的关键。二.药物性肾损害的易发因素肾脏是药物最主要的排泄器官，而且亦是仅次于肝脏的药物代谢器官。肾脏血流量大，占心搏出量20~25%肾小管的重吸收及排泌功能，使肾小管内的药物浓度远远高出血浆浓度。“逆流倍增系统”，肾间质渗透压梯度，使药物在肾髓质和肾乳头部浓度更高。肾小球内皮细胞面积大：肾脏毛细血管极为丰富，肾小球内皮细胞总面积约1.5m，因此，药物参与形成的抗原一抗体复合物易于在肾小球沉积，造成过敏性肾损害。肾小管的酸化作用：尿液pH值降低，使某些药物的溶解度也随之降低，形成药物结晶、管型，阻塞肾小管。其他因素：老年人、儿童、原有肾脏疾病者因药物排泄较慢，肾脏对肾毒性药物敏感性增高，更易发生药物性肾损害。尿PH值的改变，使某些药物解离度降低以上因素使药物在摄取、运转、蓄积及排泄过程中与肾脏接触最多，药物浓度在肾内也较高，易造成肾损害。三、药物性肾损害的诱发因素·药物因素：药物本身的肾毒性，如氨基甙类、马兜铃酸类药物。·患者因素：年龄、疾病、遗传、过敏体质等。·医源因素：药物选择不当，剂量过大，疗程过长，配伍禁忌，给药途径等。四、药物性肾损害的基本方式直接毒性作用：药物的细胞毒作用，直接损害肾组织，使肾小球、肾小管上皮细胞变性、坏死，影响其功能。损害程度与药物剂量、疗程有关。免疫反应：是自身免疫反应引起的肾损害，发生和损害程度与药物剂量无关。阻塞性肾损害：药物结晶析出诱发尿路结石、造影剂使小管分泌的T-H蛋白形成管型等。肾外因素：化学性刺激：CTX诱发出血性膀胱炎。药物活性代谢产物造成的损害。五、药物性肾损害的临床类型肾脏各个部分，不论肾皮质、肾髓质、肾小球、肾小管各段、集合管、肾间质以及肾血管，均可因不同药物，受到不同程度的损害，而出现相应的临床表现。症状复杂，几乎包括了各种肾脏疾病。一般将其归纳为四个类型。急性肾功能衰竭综合征；肾小管—间质性肾炎；肾小球肾炎或肾病综合征；梗阻性肾病。附表：药物性肾损害的常见临床类型及其相关药物肾性急性肾衰急性肾小管坏死（ATN）氨基糖甙类、头孢菌素类、NSAID和止痛剂、过期四环素、多肽类、二性霉素B、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺铂、甘露醇等急性间质性肾炎（AIN）青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多肽类、万古霉素、利福平、NSAID等肾前性急性肾衰二性霉素B、ACEI、NSAID肾后性急性肾衰（尿路梗阻）磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤化疗药血栓性微血管病变和/或系膜溶解慢性间质性肾炎NSAID、青霉素类、头孢菌素类、马兜铃酸等六、引起肾损害的常用西药1.氨基甙类抗生素：是肾毒性较大的一类抗生素（庆大霉素引起的肾损害机率最高）。该类药物主要由肾脏排泄，肾内浓度很高，尤其是肾皮质。肾毒性与剂量、疗程密切相关，由于存在个体差异，使用常规剂量也非绝对安全。与利尿剂、头孢类（I代先锋）合用—肾毒性增加脱水、电介质紊乱年老、原有肾脏病—肾损害的危险因素。特点：一般于用药5～7天发病，7～10天时最强。临床表现以非少尿型急性肾功能衰竭（ARF）最常见，个别表现为少尿型ARF。2.β—内酰胺类（青霉素和头孢菌素类）：这类药物引起肾损的机理不是肾毒性，而是免疫损伤（即过敏反应），所以其损害程度与剂量无关。但大剂量应用有时也可出现肾损害，尤其是半合成青霉素（新青霉素II、I、III）及广谱青霉素（羧苄青霉素、氨苄青霉素）。特点：临床表现为间质性肾炎及由其所致的ARF。亦常伴有全身过敏症状如发热、皮疹、关节痛等。3.磺胺类药：在尿中浓度高，易形成结晶和沉淀（尤其是在酸性尿液中），引起尿路梗阻，或因机械性刺激，导致血尿、尿痛、尿少甚至尿闭，约5%患者可出现ARF。4.解热镇痛药：是指非类固醇抗炎药（NSAID），该类药物临床应用也较广泛，大剂量对肾小管有直接毒性作用，肾乳头坏死最常见，约占90%。临床表现为间质性肾炎。5.抗结核药：利福平（RFP）引起ARF、急性间质性肾炎（AIN），近期文献有报道。一般见于间断或不规则服用RFP的患者，停药后再次服药1～3天内甚至30天内发病。发病机理与药物抗体产生有关。6.甘露醇：为高渗脱水利尿剂。大剂量可使肾血管收缩，肾血流量（GBF）下降，导致肾缺血性损害，严重者可诱发ARF。7.造影剂：诱发ADF仅次于氨基甙类药物。发病率为2～7%。肾损机制：①高渗，直接损伤肾小管，导致肾小管上皮细胞变性②使肾血管收缩，GBF、GFR迅速下降。临床特点；少尿性ARF。iv造影剂后（24～48h），血BUN、Scr↑＞原临床基础水平25%时，即可诊断为造影剂肾损害。七、中草药引起的肾损伤以往对中草药毒副反应认识不足，近些年有关中草药的不良反应报告日趋增多，已引起国内外学者的广泛注意。民间和有关媒介宣传对中药的用药安全及其产生的不良反应，存在着片面的理解和错误认识，如“中药药性平和，无毒副作用”、“纯中药制剂，绝无副作用”、“中药有病治病，无病健身”等。因此，进一步了解和认识中草药的肾毒性，掌握其防治措施很有必要。近年国际上也发生了几起中草药致肾损害事件，如比利时一家开业10多年的中药减肥中心，在1991年3月~1994年2月的中药减肥人群中出现了46例肾衰竭病例，程度严重需作透析。据报告，1990年5月，医生在原来的方案中加入了汉防己和厚朴两种中草药。从此，表现为严重贫血，无高血压或血压仅轻度升高，尿液检查有小管性蛋白尿，尿沉渣无异常，其突出表现为肾功能急剧恶化，病理表现为广泛的少细胞性的间质纤维化及肾小管萎缩。76名病人中，除1人的治疗方案不含厚朴外，其余均含厚朴和汉防己。因此认为，厚朴和汉防己可能会引起慢性间质性肾炎。这些教训告诉人们应重视中草药引起的肾损害。能引起肾损害的中药有100余种，其中以利水渗湿及祛风药为多。现有文献研究资料集中在含有马兜铃酸（AA）成分的中药，如长期或过量使用可导致马兜铃酸肾病（AAN）见附表。除表中列出的致肾损害的中药外，昆明山海棠、蜂毒、蜂蜜、六轴子、油桐子、臭梧桐、胖大海、天麻、黄独、土荆芥、金樱根、土贝母、海马、蛇胆、麻黄等也均有导致肾损害的报道，部分有中毒死亡的报道。此外，引起过敏反应的常见中药有150种左右，如地龙、金银花、五味子、三七、冰片、一枝黄花、大青叶、板蓝根、丹参、穿心莲、云南白药、附子、苦参、鱼腥草、六神丸等。中药过敏所致的休克近年来有增多的趋势，休克的发生与剂型有一定的关系：针剂口服外用。过敏性休克占过敏反应的12％左右（一）AAN的发病机理：1、细胞毒作用：（见下图）。马兜铃酸细胞毒作用肾小管上皮细胞坏死、凋亡或变性、萎缩肾间质成纤维细胞活化肾小管上皮细胞活化、转分化（注★释放TGF-β等生长因子）2．缺血性肾损害中草药最初可能损伤肾脏小血管壁而引起肾缺血，特别是间质细胞的慢性缺血，最终致小管萎缩及间质纤维化。3．溶血性肾损害：海马、独活、水蛭、蜈蚣、皂荚是引起患者发生溶血性反应而致肾功能损害。药名性味有毒成分中毒量备注低毒威灵仙辛温白头翁素，皂苷类50g以上主要是过敏反应水蛭辛咸平水蛭蛋白，水蛭素15-30g有一次200g中毒死亡报道白果苦甘涩平白果中性素不等最小中毒量是20粒，与炮制方法有关瓜蒂苦寒葫芦素B，E，D20g以上鱼胆苦寒组织胺类物质，1个以上胆盐及氧化物药名性味有毒成分中毒量备注小毒细辛辛温细辛挥发油一般15g以上提倡煎服皂荚辛温皂苷15g以上不可长期服用川楝子苦寒川楝素生楝实6~8个以上，炒30g以上忌用铁器煮炒山豆根苦寒苦参碱、12g以上不宜久煎，有口服60g死亡慎与大黄合用药名性味有毒成分中毒量备注无毒木通苦寒马兜铃酸和木通苷30g以上有服50g致急性肾衰，60g致死的报道马兜铃苦微辛寒木兰碱和马兜铃酸30g以上不可生用，要炙用防己苦辛寒汉防已碱，马兜铃酸和酚性生物碱30g以上益母草辛苦微寒益母草素90g以上一般较安全，但不宜连续超量服用虎杖微苦微寒葸醌类化合物60g以上常量可发生过敏反应泽泻甘淡寒苷类生物碱30g以上鲜泽泻刺激性强，不宜鲜用、生用柴胡苦辛微寒挥发油，柴胡皂苷50g以上致敏量35g槟榔辛苦温槟榔碱60g以上不宜空腹服用．药名性味有毒成分中毒量备注无毒丁香辛温丁香油酚20g以上番泻叶甘苦寒番泻苷15g以上芦荟苦寒芦荟苷9g以上宜人丸散，不入汤剂芦荟大黄素侧柏叶苦涩微寒侧柏酮60g以上荜澄茄辛温荜澄茄酸20g以上肉桂辛甘大热桂皮醛15g以上可蓄积中毒，不可超量长期服用麝香辛温麝香酮3g以,上致死量6g（二）AAN的病理及临床表现1、急性AAN病理特点：急性肾小管坏死为主。临床表现：少尿或非少尿型ARF。2、肾小管功能障碍型AAN病理特点：肾小管上皮细胞变性、萎缩为主。临床表现：肾小管酸中毒。3、慢性AAN：病理特点：肾间质纤维化为主。临床表现：慢性间质性肾炎。八、药源性肾病诊断方法●详细询问用药史（现在和过去）、家族史。●确定用药时间或/和剂量与临床症状发生的关系，尤其是对剂量相关性药物肾损害更为重要。●必要时可停药进行动态观察。●进行有关的实验室检查。1、肾脏方面的检查（1）尿常规（2）尿微蛋白检测：——尿放免四项。（3）尿酶的检测：LYS、NAG、AAP等。（4）血生化：BUN、Scr等。2、有助于药源性疾病的检查：嗜酸性细胞计数血药浓度测定药物免疫学检查（药物抗体及免疫复合物）九、药源性肾损害防治原则：预防：●“依法用药”●提高临床安全用药水平。●加强药物应用的监控：密切观察临床症状，定期查尿常规、尿放免、尿酶、BuN、Scr等。1、控制其剂量、疗程、剂型及服法。熟悉具有肾损作用的中草药品种，2、注意煎药的时间要求：如山豆根煎煮时间越长，则毒副作用越强；3、注意煎药器具：煎药器具不当也是致毒途径之一，如应避免用铝锅、铁锅煎药。4、避免长期不规范使用含马兜铃酸的中药和中成药：如有多起因长期用龙胆泻肝丸、冠心苏合香丸致慢性肾衰的报道。对有蓄积可能的药物，应采用少量，间断服药的方法，减少蓄积中毒的可能；5、避免长期服用含金属矿石成分的中药：其排泄极为缓慢，一次用量需严格控制，若长期，即使小剂量也易蓄积致肾损害。十、治疗●及时停用可疑药物。●一般对症处理，保持水电解质平衡，防止发生其它并发症。●肾上腺皮质激素的应用：对免疫性肾损害（AIN）激素可缩短肾功能恢复时间。●冬虫夏草及其制剂：有助于肾小管上皮细胞的修复。●肾衰时当Scr≥500μmol/L或伴高血钾时应积极行透析治疗，必要时肾移植。