第七章 二萜类化合物

徐任生主编第一章概论第二章天然产物的提取分离第三章结构研究中常用的波谱技术第四章生物碱第五章单萜第六章倍半萜类第七章昆虫激素与信息素第八章二萜类化合物第九章皂萜第十章氨基酸和肽第十一章碳水化合物第十二章黄酮类化合物第十三章蒽醌类化合物第十四章香豆素类化合物第十五章木脂体类化合物第十六章其他生物活性天然化合物第十七章海洋天然产物第十八章天然产物的化学合成第七章二萜(diterpenoids)20个碳，(C5H8)4通式。广泛地分布自然界，植物、动物、海洋生物等。近年来，不断发现新的二萜骨架，根据TheCombinedChemicalDictionary的记载，共有119种骨架，化合物近10000多。主要的二萜骨架类型有：克罗烷(cleordane)、贝壳杉烷(kaurane)、半日花烷(1abdane)和松香烷(abietane)均在千个以上；紫杉烷(taxane)和abeo紫杉烷(abeotaxane)也发现了400多个.第七章二萜类化合物二萜类（diterpenoids）是由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子的化合物类群。结构显示多样性，主要类型有贝壳杉烷、克罗烷、松香烷、乌头烷等。二萜广泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，尤以松柏科植物最为普遍。许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等都具有较强的生物活性。除植物外，菌类代谢产物中也发现有二萜，从海洋生物中也有为数较多的二萜衍生物。第七章二萜类化合物第一节常见的二萜类化合物的骨架常见的二萜类化合物的骨架如下：(1)无环和单环二萜(acyclicandmono-cyclicditerpene)第七章二萜类化合物（1）链状二萜链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇(phytol)，与叶绿素分子中的卟啉（porphyrin）结合成酯的形式存在于植物中，曾作为合成维生素E、K1的原料。CH2OH植物醇Phytol第一节常见的二萜类化合物的骨架单环二萜维生素A(vitaminA)是一种重要的脂溶性维生素，主要存在于动物肝中，特别是鱼肝中含量较丰富，如鲨鱼和鳕鱼的肝油中富含维生素A。维生素A与眼睛的视网膜内的蛋白质结合，形成光敏感色素，是保持正常夜间视力的必需物质，而且维生素A也是哺乳动物生长必不可缺少的物质。CH2OH维生素AVitaminA第一节常见的二萜类化合物的骨架(2)二环二萜(dicyclicditerpene)第一节常见的二萜类化合物的骨架(2)二环二萜穿心莲内酯为穿心莲Andrographispaniculata中抗菌消炎作用的活性成分，临床用于治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠在酸性条件下可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂。CH2OHHOHOOOOOOHOAcOHHOBzOAcOPhOHNHBzO12347910132'3'紫杉醇穿心莲内酯AndrographolideTaxol甲素关附Guan-fubaseANOAcOHHOAcOAcO第一节常见的二萜类化合物的骨架(2)二环二萜从马鞭草科植物中分到的大青素(clerodin)等具有克罗烷骨架的苦味素，有强的昆虫拒食活性，活性功能团为全氢呋喃拼呋喃环。第一节常见的二萜类化合物的骨架(2)二环二萜银杏内酯(ginkgolides)是银杏根皮及叶的强苦味成分，已分出银杏内酯A、B、C、M、J等多种内酯。银杏内酯类可治疗因血小板活化因子引起的种种休克状障碍。银杏内酯及银杏双黄酮是银杏制剂中的主要有效成分，为治疗心脑血管疾病的有效药物。第一节常见的二萜类化合物的骨架(3)三环二萜(3)三环二萜雷公藤甲素（triptolide）等是从雷公藤根中分离出来的抗癌活性物质。雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑制和抗生育作用。第一节常见的二萜类化合物的骨架(3)三环二萜关附甲素是中药关白附中的具抗心律失常的活性成分，已进入国家I类新药研制的III期临床研究。CH2OHHOHOOOOOOHOAcOHHOBzOAcOPhOHNHBzO12347910132'3'紫杉醇穿心莲内酯AndrographolideTaxol甲素关附Guan-fubaseANOAcOHHOAcOAcO第一节常见的二萜类化合物的骨架(4)四环二萜第一节常见的二萜类化合物的骨架(4)四环二萜甜菊苷（stevioside）是从甜菊叶中分到的甜味苷，其甜度约为蔗糖的300倍。因其高甜度，低热量，在医药，食品等工业中引用广泛。第一节常见的二萜类化合物的骨架(5)大环二萜第一节常见的二萜类化合物的骨架紫杉醇（taxol）又称红豆杉醇，为90年代国际上抗肿瘤药三大成就之一，是红豆杉Taxusspp中活性成分，1972年底美国FDA批准上市，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好，颇受医药界重视，临床需求量较大。(5)大环二萜第二节生源关系二萜认为源于牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯的环合，生成半日花烷二磷酸酯，脱去二磷酸酯，生成二环二萜半日花烷。半日花烷发生键的转移生成克罗烷。半日花烷二磷酸酯进行第二次环合，生成三环二萜海松烷，海松烷经重排产生松香烷。从半日花烷二磷酸酯生成一种非经典的正碳离子，形成四环二萜，如贝壳杉烷(kaurane)、阿替生烷(atisane)。第七章二萜类化合物大环二萜也是经牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯环合而成的。如，西松烯和假白榄烷的生源关系可表示如下：第二节生源关系第三节二萜类化合物的分离二萜分布较广，集中在唇形科、马鞭草科、卫矛科、大戟科、瑞香科、杜鹃花属、红豆杉属。动物和海洋生物也有许多二萜。波谱学的发展，二萜研究突飞猛进，许多复杂的结构得以确定。重要的是生理活性研究，二萜对人类某些重大疾病有很好的治疗效果，如紫杉醇抗癌活性，治疗卵巢癌、肺癌，已成为当今抗癌药主药之一。二萜应用于医药的研究还仅仅是开始，估计还有许多二萜的活性尚未发现，更待探索，二萜类化合物是很有前景的一类化合物。第七章二萜类化合物第三节二萜类化合物的分离二萜骨架可以通过脱氢反应证明。二环二萜脱氢后生成萘的衍生物；三环二萜生成菲的衍生物。也可以通过氧化加以证明。例如，紫杉醇用过碘酸氧化后，大环破裂，分析产物了解到它是由6／7／6三个环稠合而成。上述化学反应是确定骨架的重要手段。利用HMBC、HMQC、TOCSY可将化合物的碳和氢一一归属，确定骨架。X射线衍射是确定骨架的好办法。可利用NOESY或CD确定基团的构型。第七章二萜类化合物第三节二萜类化合物的分离确定是否属于二萜有些困难，因为二萜没有特殊鉴别反应。硫酸、硫酸香荚醛是常用反应。为鉴别二萜，可以用Lieberman反应(浓硫酸—乙酸酐)将三萜和甾体排除，是否为二萜、倍半萜或单萜，利用碳谱区别。是什么骨架的二萜，需要更多谱学方法予以确定。第七章二萜类化合物第三节二萜类化合物的分离二萜分离利用在氯仿、二氯甲烷中易溶的特点，将它们富集起来，氧化程度高的二萜和大环二萜在乙酸乙酯中的溶解性更好，根据情况处理。利用硅胶柱和SephedaxLH-20可以得到好的分离。也可以用反相柱如RP-C18、RP-C8，还可以利用HPLC和制备TLC加以分离和纯化。二萜都显示细胞毒活性。毒性过强而不能使用；毒性太小，活性不高。找寻一个活性适中的二萜，或对它们进行改造是一个值得深入研究的课题。第七章二萜类化合物第三节二萜类化合物的分离已分离报道的二萜种类和数量极多，无法一一阐述。想了解二萜进展，参阅《NaturalProductReports》，该杂志定期按年代连续地发表二萜类化合物的进展。第七章二萜类化合物半日花烷源于拢牛儿基拢牛儿醇二磷酸酯(1)的环合，C-17甲基质子电子云转移至Δ6,7，Δ6,7电子转移至Δ10,11，Δ10,11再转Δ14,15，环合生成了半日花烷二磷酸酯(2)。第四节半日花烷若为1式构象，环合后，产生半日花烷(2)。若为3式构象，环合后，C20-Me为α构型，C5-H为β构型，称为ent-半日花烷(4)第四节半日花烷半日花烷大量存在。从毛喉鞘蕊花分离的鞘蕊花素(5)，(6)，(7)属半日花烷。从穿心莲分离的穿心莲内酯(8)和双穿心莲内酯A(9)属于ent-半日花烷穿心莲内酯具有抗菌、消炎的功效，近年又发现有细胞分化诱导活性和抗中毒性肝损伤的活性。穿心莲内酯的1H-NMR和13C-NMR数据:鞘蕊花素的1H-NMR和13C-NMR数据:第四节半日花烷源于化合物clerodin(10)，骨架11和12表示。克罗烷骨架为十氢萘，C-4和C-5各一个烷基，C-10无取代，C-9有两个烷基取代为一季碳。构型与(10)相同的母核命名为neo-克罗烷(11)，构型与(10)相反的为ent-neo-克罗烷(12)。第五节克罗烷二萜第五节克罗烷二萜克罗烷二萜多见唇形科，昆虫拒食活性。金疮小草中neo-克罗烷二萜，金疮小草素A～G(13—19)从TeucriumPernyi中分离得到在C-18和C-19间形成内酯的neo-克罗烷teuperninA(20)、teuperninB(21)和teuperninC(22)第五节克罗烷二萜从Teucriumjaponicum中，发现nor-neo-克罗烷二萜，如teaponin(23)和teuperninD(24)。teucvidin(25)、teucvin(26)和teuflin(27)三种异构体第五节克罗烷二萜从Scutellaria属中分得在C-8和C9之间形成螺旋内酯的neo-克罗烷，28。像(10)类型的neo-克罗烷二萜不断发现，29，它们都具有昆虫拒食活性。第五节克罗烷二萜第六节松香烷二萜松香烷(abietane)二萜为三环二萜，它是从海松烷重排产生而来的。C-13位一异丙基，C-4位偕二甲基，C-20一角甲基。重排反应为第七章二萜类化合物简单松香烷松香酸(30)、C环被芳香化的铁锈醇(31)。A环发生重排反应的松香烷，如卫矛科雷公藤中的雷公藤内酯醇(雷公藤甲素，32)，其A环具有α,β-不饱和γ内酯和在B环和C环具环氧，强的抗炎和免疫抑制活性。第六节松香烷二萜C环重排的松香烷，从狼毒大戟中分出的jolkinolideA(33)和17-hydroxy-jolkinolideA(34)；从月腺大戟分离出的yuexiandajisuD(35)、E(36)和F(37)。第六节松香烷二萜C环具有醌类结构，唇形科鼠尾属丹参。丹参酮ⅡA(38)的邻醌的结构，异丹参酮I(39)为对醌结构。第六节松香烷二萜从美丽红豆杉中分离的Abeo9(10—20)松香烷二萜，美丽红豆杉A(40)和美丽红豆杉B(40)，对hepatoma细胞抑制作用(A，IC5030.21μg/ml；B，IC5026.78μg/ml。第六节松香烷二萜化合物32和35的核磁共振数据分别见图8—3和图8—4。第六节松香烷二萜化合物32和35的核磁共振数据分别见图8—3和图8—4。第六节松香烷二萜第七节海松烷二萜海松烷二萜为三环二萜，在松树流出的松脂中发现。骨架由氢化菲组成，C-4偕二甲基，C-20角甲基，C-13被一甲基和乙基或乙烯基取代。海松烷是经半日花烷二磷酸酯(2)重排而生成的，其反应过程为第七章二萜类化合物海松烷分海松烷和异海松烷。C-13甲基α-构型，烯基β-构型，海松烷；C-13甲基β-构型，烯基α构型，异海松烷。C20-Me为α构型，为ent-海松烷或ent-异海松烷。(41)海松烷、(42)和(43)为异海松；(44)ent-海松烷、45和46为9-epi-ent-海松烷、47为ent-异海松烷。第八节卡山烷和桃柘烷二萜1．卡山烷卡山烷同海松烷相似，C-13甲基重排到C-14，重排的过程为第七章二萜类化合物1．卡山烷第八节卡山烷和桃柘烷二萜2．桃柘烷C-14具有异丙基取代的三环二萜，C20-Me为β构型，C5-Hα构型，C环常芳香化。第八节卡山烷和桃柘烷二萜第九节玫瑰烷二萜玫瑰烷(rosane)三环二萜，由海松烷的C20-甲基转移至C-9位，重排过程如下第七章二萜类化合物第九节玫瑰烷二萜