制剂创新面临的挑战与关键技术问题

2012/6/31制剂创新面临的挑战与关键技术问题讨论梅兴国军事医学科学院2趋势与机遇原创药物研究投入产出比不增反降新化合物的研发难度研发投入研发周期投入产出比10年前，2亿美元/个新药现在，10亿美元左右/个新药10年-14年/个新药2004年NAS投入研发费用比2003年上升43%，数量却下降了26%新药淘汰率高审批要求日益严格化药研发空间变小资料来源：FDAR&D投入与产出4新药研发的困难与对策美国FDA对1061种上市新药的统计分析新结构药中疗效或毒副作用明显改善的新药仅占10%（2-3个/年）FDA对候选药物临床失败的主要原因分析候选药物体内分布的非选择性主要对策：化学药分子靶向治疗•采用主动靶向的纳米载体，将药物直接递送到药物分子靶标，实现药物的高效安全治疗•纳米载体的设计与制备是关键5药物的疗效与毒副作用•案例：一个10×10×10大小肿瘤，如果肿瘤细胞以10μm大小计算，有肿瘤细胞数为2×109个。假如通过靶向治疗，100个药物分子能够杀灭一个肿瘤细胞，药物分子量为853，则(N=(m/M)×Na)需要的药物量为283ng，实际临床治疗使用量为210-300mg。药物实际用量为理想靶向治疗量的106倍。小分子化学药存在的主要问题酒石酸长春瑞滨热敏脂质体肿瘤体积生长曲线BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology2012/6/32医药工业产业链的核心是医药中间体、原料药和制剂，三者的利润分别为5%、10%和80%（税前），药物制剂具有独特的高性价比。大型跨国制药公司的发展策略是，在投入巨资研发新化学结构药的同时，将医药中间体和原料药外包定制生产，注重高性价比创新制剂的研发、生产和市场开拓。三分天下，制剂为先创新制剂研发周期短投资少风险低在有效性、安全性上更有优势如有新的临床证据还可延长独占市场权BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology新药研发迚入制剂时代新型药物逑送系统成为生长点药物递送系统（DDS）药物递送系统（DDS）是指通过特别的载体将药物有效地递送到目的部位，药物除了能以常规速率释放外，还可以实现定时、定位、定速和靶向释放。BeijingInstituteofPharmacologyandToxicologyDDS的优势一避免释药速率波动所导致的血药浓度峰谷效应,能维持稳定有效的治疗作用例如：渗透泵型控释制剂零级释药释药行为不受介质环境pH、胃肠道蠕动和食物等因素的影响体内外释药相关性好BeijingInstituteofPharmacologyandToxicologyDDS的优势二靶向药物递送系统能将药物浓集于病灶部位实现靶向治疗脂质体微囊微球微乳纳米囊纳米球BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology微乳2012/6/33DDS优势三-可实现时辰药理学BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology治疗理念（时辰治疗新剂型）许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍，通常近似昼夜节律变动，最佳给药时间是清晨4点。过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、消化道疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动。择时给药系统的成功例子维拉帕米择时释药系统地尔硫卓择时释药控释制剂白加黑DDS优势四-可实现生物技术药物非注射给药途径给药生物技术药物性质丌稳定对酶敏感丌易穿透胃肠黏膜目前主要采用注射给药非注射给药递径鼻腔口腔口服直肠透皮肺部给药采用非注射给药递径有利于改善生物技术药物疗效和患者的依从性有利于开拓其新用递和新市场BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology现有的很多化学药、生物药溶解度低、稳定性差半衰期短、透膜困难治疗窗窄、毒性大临床上未能发挥最佳疗效需通过药剂学手段，按照治疗目的制备适宜的药物递送系统，满足临床治疗需求BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology开发新化学实体要不新型药物传逑系统的研发相结合，增加成功的机会和产品竞争优势。DDS优势五—助新药研发一臂之力中国医药产业的发展趋势BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology长进戓略目标我国医药产业发展模式阶段性目标NME开发作为国家创新戓略重要支撑领域DDS创新作为现阶段性发展计划短期内成为医药产业的催化剂和推动力予以高度重视和投入成为NME应用平台成为我国药企参不国际市场角逐的核心竞争力制剂创新应该也必须列为我国医药产业发展的增长点和突破口制剂创新面临的困境不挑戓我国新药研发现状我国在已上市的3000多种药品中，99%以上属于仿制药剂型、辅料、制剂设备的发展非常滞后新制剂、新辅料及制剂新技术市场几乎被国外公司垄断BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology原料药强势制剂弱势制约我国制剂学科发展的关键因素2012/6/34BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology制约我国制剂创新发展的关键因素信息时代---决策机制不“信息”凉在门外---弱势学科的尴尬政府政策交流沟通BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology制约我国制剂创新发展的关键因素概念混淆---误导制剂创新政策误导—定价审批机制AmB脂质体与纳米毒性政府政策交流沟通市售AmB制剂处方及特征处方载体特征粒径nmCAB去氧胆酸钠胶束25AmBisome®(L-AmB)DSPG*liposome单室脂质体60-70amphotericinBlipidcomplex(ABLC)DMC†/DMPG‡structures带状1,600-11,000amphotericinBcolloidaldispersion(ABCD)胆固醇酰硫酸钠盘片状复合物120-140两性霉素B脂质制剂与传统的AmB制剂药动学性质的比较MurineLD50CABamphotericinBcolloidaldispersionCAB=ConventionalamphotericinB.VivianiMA,etal.Infection.1994;22:137-142.AmBisome®amphotericinBlipidcomplex200150100500AmBisomehadhighestLD50,3-foldhigherthanthenext-bestlipidformulationLD50,mg/kgLD50的差异纳米毒理学的困惑？2012/6/35优越的纳米载体：特点增加难溶性药物的溶解度提高药物的生物利用度控制药物的释放改变药物的体内分布特征改变药物的膜转运机制纳米载体材料的生物相容性磷脂纳米载体壳聚糖纳米载体明胶纳米载体白蛋白纳米载体海藻酸钠纳米载体PLGA和PLA纳米载体富勒烯纳米载体陶瓷纳米载体玻璃：二氧化硅纳米载体金属：磁性纳米载体活性碳纳米载体产品开发研究与产业转化严重脱节我国现有科研院所200余家企业研发机构1000余家每年立项课题数千个平均成果转化率10%以下真正投入市场的品种不足3%BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology新药研发体系中的“短板”制剂研发的困境1、认识不足，支持不力2、基础薄弱：较多停留在宏观层面较少深入到科学水平2、系统不全：评价能力是制约因素3、政策导向：重论文发表，轻工程技术应用实验室研究与产业化脱节弱势学科木桶的每一块板不仅要一样高而且要具有适当的宽度。脂质体关键技术问题制备工艺：工业化生产工艺/成本；研究单位/企业的合作包封率：载药技术稳定性：化学/物理/生物学药物/辅料/粒度控制辅料：磷酯、胆固醇等问题1BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology误解很深---药物制剂很“简单”2012/6/36制剂研究：科学、艺术or魔法？剖析制剂内涵，揭密产业化迷津合成是采用化学反应的方式（共价结合或离子键合）,建立分子内各原子间的确定空间结构关系。特点：明确的，定量的（结构鉴定）制剂是采用物理化学的方法（分子间作用力）构建药物、辅料等分子间的特定的空间结构关系。特点：随工艺条件变化，具有很大的不确定性（形态表征）制剂与合成—方式与能量的差异物态宏观状态魔术（经验）物性微观状态艺术（半经验）物构分子间相互关系科学（理论）QBD•品质源于设计，成于控制，知于评价制剂设计、表征与评价的三个层次：BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology它跑到哪里去了？为什么在血中找不到？常规O/W法包封率不高！性质：脂水分配良好乳化：O/W体积比1︰60Why？BeijingInstituteofPharmacologyandToxicologySulfasalazine性质：棕黄色粉末，熔点240～245℃(分解)，微溶于乙醇，几乎不溶于水、乙醚、氯仿。适用于溃疡性结肠炎。对急性和慢性均有一定疗效，且可防止复发。2012/6/37问题2基础研究与应用研究混为一谈为什么实验室成果产业化难？基础研究:点上创新，穿插突破，跳跃发展SCI无需验证应用研究（产业化）：点上突破，线上贯通面上集成，体系构建产品上市雄关漫道新药创制目标定位：SCI论文？（绿叶）新药产品？（花+果）系统工程基础和工程技术能力至关重要从低端制造业向高科技产业转型的鸿沟就在于系统工程基础和工程技术能力脱节。系统工程是基于药物研发相关学科整合配套，实现从点到线、从线到面的技术体系构建，而工程技术则包括产品设计、制造工艺与生产线的转化平台，只有两者密切结合，协调发展，才能获得最终产品。欧美等国的新药研发是以企业为主体，大学科研机构只完成前期研究工作，然后将“青苗”转移到企业去继续培育。因为企业内部具备高学平的工程技术人才队伍、软硬件配套的转化平台，能够有效实施技术转BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology发展工程技术，形成技术集成创新综合实力BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology正如探月卫星技术虽然在半个世纪以前就被世界所熟知，但是对于今天的中国，发展这项技术仍然是国家水平与能力的象征，同样发展我国的医药产业，不能只有SCI的点缀，更需要提升系统工程能力和产品转化水平。据统计我国新药研发实验室成果转化率极低的制约瓶颈是产业转化能力，究其因是我国工程技术专家十分匮乏。更深层次原因是政策导向上一味强调所谓“创新”，严重忽视工程技术的发展。问题3传统经验模式不能满足DDS给药系统处方设计与制备工艺构建要求！BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology只有充分的认知，才能有效地控制BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology2012/6/38内因与外因/处方与工艺BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology自然界中的一切活动都是源于物质自身的属性制剂工艺：通过改变环境来引导过程，实现目标。“……唯物辩证法认为外因是变化的条件，内因是变化的根据，外因通过内因而起作用。鸡蛋因得适当的温度而变化为鸡子，但温度不能使石头变为鸡子，因为二者的根据是不同的……”BeijingInstituteofPharmacologyandToxicology生物工程---生物过程化学工程---化学过程制剂工程--物理过