药物阿司匹林剂型的研究进展-张培培

·542·ChinJMAP,2009July,Vol.26No.7中国现代应用药学杂志2009年7月第26卷第7期·综述·药物阿司匹林剂型的研究进展张培培1，唐忠锋2,3*(1.扬州工业职业技术学院应用化学系，江苏扬州225127；2.广西工学院生物与化学工程系，广西柳州545006;3.柳州市欧博科技有限公司，广西柳州545006)摘要：目的为提高阿司匹林的药效且减少其对胃肠道的不良反应，从而为阿司匹林新剂型的研发提供方向。方法通过分析与归纳文献内容等方法对阿司匹林不同剂型的研究意义、方法及结果等进行了论述。结果提出了当前的肠溶剂、缓释或控释剂、复方制剂、泡腾片等剂型的研究现状和存在的问题，指明了阿司匹林剂型的研究趋势和发展方向。结论缓释控释剂型将是阿司匹林剂型的发展方向。选择合适的辅料，简化制备工艺，降低成本，提高药效将是未来研究的重点。关键词：阿司匹林；剂型；肠溶剂；复方制剂；缓释控释制剂中图分类号：R971.1文献标志码：A文章编号：1007-7693(2009)07-0542-04AdvancesinAspirinDosageFormZHANGPeipei1,TANGZhongfeng2,3*(1.DepartmentofAppliedChemistry,YangzhouPolytechnicInstitute,Yangzhou225127,China;2.DepartmentofBiologicalandChemicalEngineering,GuangXiUniversityofTechnology,Liuzhou545006,China;3.LiuzhouOBOtechnologycompany,LiuZhou545006,China)ABSTRACT:OBJECTIVEToenhancetheeffectofaspirinandreduceitssideeffectsongastrointestinaltract,thispaperguidestheresearchofnewdosageformsofaspirin.METHODSThesignificance,methodsandresultsofdifferentdosageformsaresummarizedbygeneralizingandcontrasting.RESULTSThenewdoseformsincludeentericcoatedaspirin,con-trolled-releaseandprolonged-releaseaspirin,compoundaspirin,effervescenttablets,etal.Basedontheanalysisoftherecentdevelopmentsandproblems,theprospectsofthenewdoseformsareputforward.CONCLUSIONControlled-releaseandpro-longed-releaseaspirinisthetrendofresearch,andthekeyistochoosesuitableminoringredients,simplifypreparationtechnolo-gies,lowerthecostandenhancetheeffect.KEYWORDS:aspirin；doseform；entericcoatedaspirin；compoundaspirin；controlled-releaseandprolonged-releaseaspirin1897年德国化学家FelixHoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸，引出了阿司匹林的经典传奇[1]。阿司匹林是一种神奇的药物，大剂量服用可以消炎；中剂量服用可以镇痛；小剂量服用可以防止血小板凝结引发血管堵塞，同时可以有效地防止血栓引发的心血管疾病[2]。阿司匹林的药效主要与其剂量有关。由于阿司匹林对胃黏膜有较强的刺激作用，长期大剂量服用会造成胃溃疡和胃出血。而且剂量越大，不良反应程度越严重。因此，选择合适的剂型将有利于减少阿司匹林对胃肠道的不良反应。近年来，关于阿司匹林的著作很多，但主要是关于阿司匹林药效、毒理学、抵抗等方面，而关于剂型的进展研究却鲜有报道。本文对药物阿司匹林的剂型研究进行了综述，一方面通过对剂型的研究，使阿司匹林发挥昀佳药效，减少不良反应。另一方面对阿司匹林的剂型发展趋势进行预测，从而引起人们对阿司匹林剂型研究的重视。为使阿司匹林更好的发挥其神奇功效，开发合适的剂型具有重要的理论和应用前景。目前，片剂仍为阿司匹林的主要剂型，但为了减少普通片剂在胃中崩解、溶出对胃黏膜的损伤，开发了不少新型制剂。1肠溶剂开发肠溶剂目的是避免药物对胃有直接刺激或药物在胃液中分解失效，肠溶衣在胃液中酸性条件下不溶解，而在碱性条件下可溶解释放出药物有效成分。阿司匹林肠溶剂可防止阿司匹林在胃内分解失效，避免对胃的刺激或者控制药物在肠道内定位释放。实验发现，肠溶剂型对胃黏膜的影响显著优于普通和缓释剂型[3-4]，而且摄入食物不影响肠基金项目：柳州市高新开发区资助项目（2007010109）作者简介：张培培，女，硕士，助教*通信作者：唐忠锋，博士，讲师Tel:[phone]E-mail:[e-mail]中国现代应用药学杂志2009年7月第26卷第7期ChinJMAP,2009,JulyVol.26No.7·543·道对肠溶颗粒的吸收，与肠溶片剂相比，在进食情况下肠溶颗粒中阿司匹林的吸收效果较好[5]。1.1肠溶片阿司匹林新剂型中应用昀广的当属阿司匹林肠溶片。Manoj等[6]把阿司匹林肠溶片添加了一定的赋形剂和甜味剂等制成了可供咀嚼的阿司匹林肠溶片，能方便患者的食用，用于急救用药。1.2肠溶胶囊孙伟张等[7]采用丙烯酸树脂Ⅱ号为包衣材料，篦麻油为增塑剂，乙醇为溶剂，阿司匹林为囊心物，将囊材与囊心物按1∶2和1∶4的比例喷雾干燥制成阿司匹林肠溶微囊，体外溶出明显优于阿司匹林肠溶片，可进一步将微囊制成片剂或胶囊剂，有利于临床应用。肠溶胶囊是指硬胶囊或软胶囊用适宜的肠溶材料制备而成，或经肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填胶囊而制成的胶囊剂。肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。天津力生制药股份有限公司研制了一种阿司匹林新剂型-益欣雪阿司匹林肠溶胶囊，内容为肠溶衣小丸，较肠溶片剂吸收快，且胃肠道不良反应减少[8]，现已推广使用。目前，阿司匹林肠溶剂型的研究，关键在于寻找合适的肠溶包衣材料，使药物更好的发挥其药效。因此利用现有的工艺，开发新型肠溶包衣材料直接决定着阿司匹林肠溶剂型的发展。2缓释或控释剂型口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂；控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。阿司匹林制成缓释片后,药物缓慢释出，在很大程度上可缓解其对胃肠道黏膜的刺激。可以延长药物作用时间、减少用药次数、平稳血药浓度、减小不良反应。2.1缓释骨架片缓释骨架片是通过特定工艺将药物与骨架材料及其他辅料，加工制造而成的固体制剂。羟丙基甲基纤维素(HPMC)是典型的亲水凝胶骨架材料，遇水发生膨胀，形成凝胶屏障从而控制药物的溶出。柳晨等[9]以HPMC为骨架材料，用粉末直接压片法制备缓释骨架片，制得的阿司匹林HPMC骨架片的体外释药均符合Higuchi方程，影响Asp-HPMC骨架片释药速率的主要因素为HPMC的用量、黏度、粒度大小、制备方法，片剂大小及其他辅料。另外，羟丙基甲基纤维还可以用来制备阿司匹林控释制剂。Frisbee等[10]以丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、氯化钠和滑石粉包覆阿司匹林制成了一种水溶性阿司匹林包衣颗粒，通过压片得到以5~15mg·h-1速度恒速释药的控释片剂，可以使药效持续5~8h，疗效更为稳定。2.2微球微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。直径在1~250µm之间。药物制成微球的主要目的一是缓释长效，二是靶向作用。制备微球的载体多数是生物降解材料。壳聚糖是一种极有发展潜力的新型药物制剂辅料，生物降解性与相容性好，具有很强的亲水性，在酸性介质中膨胀形成胶体黏稠物质而阻滞药物扩散及溶出，被广泛应用于制备缓释微球、缓释微囊、缓释片等[11-12]。结合微球的两大特点，通过静脉注射或动脉栓塞的方式将磁性微球在外加磁场作用下引向靶区的磁性微球制剂是当前研究的热点。周永国等[13]采用质量分数为10％的壳聚糖溶液通过乳液法与戊二醛交联合成了壳聚糖微球(CM)，在其表面吸附一层Fe3O4制得磁性壳聚糖微球(MCM)。MCM包封阿司匹林(AS)得到的阿司匹林磁性聚壳糖微球(MCM-AS)表面显得粗糙。但是磁性壳聚糖微球(MCM-AS)较阿司匹林壳聚糖微球(CM-AS)大大延长释药时间，而且实验还表明在外磁场作用下能够实现靶向给药。将壳聚糖与另一种成膜材料作为辅料复合包裹阿司匹林成微囊也是研究热点之一，壳聚糖-阿拉伯胶[14]、壳聚糖-海藻酸钠[15]等都证明可以作为囊材包覆阿司匹林，壳聚糖-聚丙烯酸共聚物包覆阿司匹林，包封率甚至达到94%[16]。2.3胃内滞留漂浮型制剂胃内滞留漂浮型制剂是一种比较理想的生物有效给药系统。胃内滞留漂浮片是由药物、赋形剂和一种亲水胶体组成的经口服后在胃环境中密度小于1的制剂。漂浮片与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用，并在片剂表面形成了一层不透水性胶体屏障膜，这一胶体界面层控制了制剂内药物进入胃液的扩散速率，并维持密度小于1。因而制·544·ChinJMAP,2009July,Vol.26No.7中国现代应用药学杂志2009年7月第26卷第7期剂在胃液中保持漂浮状态，不致在胃排空时与胃内食物一同经幽门排至小肠而滞留于胃，直至所有负荷剂量药物释放为止。药物的释放速度可因亲水性高分子种类与浓度不同而异。袁今才等[17]将阿司匹林与亲水性高分子材料羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他辅料制成了阿司匹林胃漂浮片，并验证了具有缓释作用。李晓芳等[18]以乙基纤维素为载体材料，采用乳化-溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球，该法所制微球形态圆整，大小较均匀，体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。2.4阿司匹林β-环糊精包合物为了提高阿司匹林的稳定性、溶解性和累积释放百分率，张晓云[19]将阿司匹林制成了阿司匹林与β-环糊精包合物，并采用研磨法、饱和水溶液法及超声波法3种方法通过正交实验，以包合物的包合率为指标筛选昀佳包合工艺，结果表明，以研磨法、阿司匹林与β-环糊精物质的量比为1∶5、60℃包合1h为昀佳工艺，平均包合率为(70.4±1.7)%，RSD为1.4%。制得的阿司匹林β-环糊精包合物溶解度比同温度阿司匹林的溶解度提高了约28倍；β-环糊精包合物的溶出度实验表明，较阿司匹林大大延长了释放时间。3复方制剂由于疾病的病程和性质复杂多变，往往寒热交错，虚实并见，一时一身而数病相兼，只凭单味药难以照顾全面，故须将多种药物适当配合制成复方制剂，利用其相互间的协同或拮抗作用，提高疗效或减少不良反应，以适应复杂病情的治疗。阿司匹林可以和多种药物配合制成片剂、胶囊、微囊、颗粒等剂型。单硝酸异山梨酯可作为缓释成分，阿司匹林为速释成分，缓释部分与速释部分分为两层压制在一起，制成复方缓释制剂[20]，既可提高疗效，又能避免漏服现象，从而保证了药效。复方单硝酸异山梨酯缓释片由英国纳普公司(Napp)首先研发成功，并于1999年上市。高生传等[21]以阿司匹林为速释部分，缓释部分以HPMC为填充剂，十八醇为阻滞剂，乳糖为稀释剂制备了复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片，均一性和重复性良好。扑热息痛、阿司匹林都有解热镇痛作用，两种药物混合可以减少剂