早产儿呼吸暂停诊治

有倍而来更优承诺-咖啡因临床应用主要内容AOP的概念及发病情况中枢神经系统发育与AOPAOP的临床特点AOP对早产儿的影响AOP管理--咖啡因的临床应用早产儿呼吸暂停概念：早产儿呼吸停止超过10-20秒，导致机体缺氧，表现为伴有心率减慢：小于100次/分，皮肤青紫或苍白，肌肉张力减低。因此，称为间歇性缺氧发作，主要见于胎龄小于34周的早产儿。国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%【5】胎龄越小发生比例越高国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%【4】胎龄28~34周：呼吸暂停足月时消失（37-40周）【6-7】胎龄28周：纠正胎龄足月后仍可持续（43周）4.赵婧等.早产儿呼吸暂停诊治进展.临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945.Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;36-PoetsCF.Apneaofprematurity:whatcanobservationalstudiestellusaboutpathophysiology?SleepMed.2010;11:7017-LORCH,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011:128:e366发病情况•无意识的自主呼吸基本节律来自延髓•脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换•大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节•脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节.中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-530中枢神经系统发育与AOP中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心CO2通过刺激中枢（延髓）及外周（颈动脉体和主动脉体）化学感受器，兴奋呼吸中枢；而过高CO2能激活延髓GABA受体，从而抑制呼吸中枢。CO2在碳酸酐酶作用下生成H+，通过刺激外周化学感受器兴奋呼吸中枢。低O2通过外周化学感受器而兴奋呼吸中枢实现的。田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389呼吸中枢调节作用AOP发生机制：早产儿存在呼吸中枢调节障碍化学感受器敏感性降低，对高碳酸及缺氧的调节反应受到抑制肺牵张反射性呼吸调节不成熟（肺扩张或缩小所引起的反射性呼气、吸气变化）抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)，抑制呼吸中枢星形胶质发育不完善（其参与神经递质的代谢，对中枢神经系统中离子平衡及神经系统的正常发育有重要作用）毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621病理生理呼吸中枢不完善呼吸抑制肺牵张反射减弱机体缺氧PaO2刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋迷走神经心率减慢抑制交感神经脑干及神经反射受抑制肌张力低下皮肤苍白、青紫中枢神经系统疾病颅内出血、缺血缺氧性脑病、抽搐、脑膜炎感染全身/局部感染上呼吸梗阻颈部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌代谢异常血糖不稳定、血电解质异常、代谢性酸中毒药物镇静麻醉剂、硫酸镁环境温度高温、气温过低其他疾病PDA、贫血、NEC、高胆红素血症、胃食管反流.ZhaoJ，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2011;170:1097-1105SaleSM,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2010;24:323-336可能继发或加重AOP的因素AOP发作的特点呼吸暂停是早产儿常见的症状，有人观察79例胎龄24-28周的早产儿，记录生后1-8周血氧饱和度的变化，发现生后1周内很少发生缺氧发作，生后2-4周发作迅速增多达高峰，之后下降至6-8周。这一现象均可发生在自然通气和机械通气的早产儿，每天可至少发作50-100次，见图2。RichardJ.MartinUSA2011AOP对早产儿的影响许多研究证明频繁的或持续的呼吸暂停、心动过缓及机体缺氧，会影响早产儿呼吸系统及中枢神经系统等发育。间断性缺氧发作与炎症反应很多研究表明：出生前后炎症反应与早产儿呼吸系统及神经系统发育相关。早产儿生后呼吸抑制，导致全身炎症反应；而氧气治疗或机械通气压力及容量所致肺损伤均可引起机体炎症反应。近年来，从新生动物实验中，也证明生后的炎症反应可抑制呼吸中枢的作用。缺氧发作，机体可引起炎症细胞因子：IL—1β、IL—6在脑干中表达，进而引起呼吸中枢抑制；同时也可通过前列腺素介导呼吸抑制，并引起恶性循环，见下图3。发育不良或受损呼吸中枢间歇性的缺氧/再氧化作用促炎症反应神经传导系统失衡凋亡早产儿缺氧发作的症状，在很多情况下是症状不明显的，在纠正缺氧治疗中，可引起机体过氧化损伤。缺氧时机体内的缺氧诱导因子—HIFS（Hypoxia-induciblefactors），可以介导对缺氧产生反应。HIF—1α可介导产生生理反应，同时缺氧发作可使HIF—2α水平下降，进而抑制抗氧化酶，导致过氧化反应发生，见图4。间歇性的缺氧活性氧族促氧化信号系统病理生理改变超氧化物歧化酶inflammatoryresponse炎症反应peroxidation过氧化反应因此，无论是早产儿发育不成熟，还是气道损伤导致缺氧发作，均可引起炎症反应和过氧化损伤：进而抑制呼吸中枢，同时还可导致细胞变化，如神经元凋亡及一系列的化学反应，进而引起一些列的病理变化，多系统损伤，如图5所示。间歇性缺氧发作急性发病ROP呼吸系统不稳定睡眠障碍性呼吸生长异常及心血管调节障碍神经发育障碍AOP管理：保持舒适的体位：保持呼吸道通畅避免颈部屈曲或过伸俯卧位能够稳定胸壁，减少呼吸暂停减少咽部刺激，吸痰动作轻柔，避免经口喂养保温：防止体温过低或过高积极寻找继发原因：贫血、感染、低血糖、代酸、缺氧血氧饱和度（SaO2）监测在24-27周的早产儿中，吸氧治疗过程存在自动调节功能，但其与改善缺氧发作无确切相关性。早产儿生后其SaO2常常出现频繁的波动，很难设定一个预定的下限值。当SaO2在87%-93%之间，自动调节明显增加，低氧血症发生率最低；在低SaO2（80-86%）自动调节功能相对减少；当其80%，自动调节功能障碍。因此，目前监护技术很难监测到暂短的缺氧发作。ClaureN，Pediatrics2011;127:e76-e83传统的监测方式很难完全监测到AOP12.LeeH，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP•AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标滞后于AOP的实际发生时间•国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确氧疗：过多的吸入氧与早产儿BPD发生有关，氧浓度的波动与早产儿ROP的发生有关。2013年欧洲RDS指南强调：给予最适宜的SpO2范围：90~95%在常规治疗中主要是靠人工调节FiO2（M-FiO2），实际上在这期间仅有50%的时间使SpO2保持在靶范围（89~93%或91%~95%）。自动调节FiO2装置（A-FiO2）可增加早产儿SpO2与靶范围的一致性，减少其缺氧发作。呼吸支持及药物治疗呼吸抑制是早产儿间断性发作的主要原因，CPAP和甲基黄嘌呤是主要治疗方法，CPAP可通过增加功能残气量而改善呼吸道通气不足，甲基黄嘌呤应用始用于20世纪70年代，其主要作用机制是通过抑制神经介质受体，兴奋呼吸中枢。无创呼吸支持：HFNC、CPAP、NIPPV（腹部运动）最新研究：高流量经鼻氧疗治疗29—36周早产儿中度RDS、BPD及撤机成功率等，在安全性和有效性方面与nCPAP无差异性，（且气流温和，可减少鼻粘膜及肺损伤）。.早产儿支气管肺发育不良调查协作组,早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析。中华儿科杂志2011;49(9):655-662因素例数及比例(%)x2值非BPD(n=360)BPD(n=156)5minApgar评分＜41(0.3)6(3.8)4~78(21.7)45(28.8)10.0228~281(78.1)105(67.3)产房内复苏方式1.未用氧109(30.3)36(23.1)2.鼻导管给氧194(53.9)54(34.6)3.面罩气囊加压给氧46(12.8)34(21.8)56.5244.气管插管面罩+310(2.8)31(19.9)5.4+表面活性物质1(0.3)1(0.6)CPAP35(9.7)87(55.8)127.827机械通气45(12.5)104(66.7)155.485机械通气持续时间7d6(1.7)69(44.2)158.732上机次数49(13.6)106(67.9)152.911呼吸机相关性肺炎6(1.7)40(25.6)77.04CPAP、MV是BPD高危因素【13年欧洲指南推荐】当其他呼吸支持（无创辅助通气）无效时，才选用机械通气（B）。尽量缩短机械通气时间，并选择目标潮气量以减少BPD的发生（A）机械通气期间可允许轻度高碳酸血症及维持pH在7.22以上（B）。应避免低碳酸血症的发生，因其可增加发生BPD和PVL的风险（B）。短疗程、低剂量或极低剂量的地塞米松有助于应用呼吸机1～２周后的撤机成功（Ａ）。咖啡因的应用：唯一具有治疗AOP适应症的药物国外1990年应用咖啡因治疗呼吸抑制所致的早产儿缺氧，研究发现它除了可用来治疗缺氧发作外，还可以调节缺氧发作所致的炎症反应。1999年被美国FDA批准2013年被CFDA批准研究发现：咖啡因可以减少早产儿RDS、ROP、病死率、BPD及神经系统不良预后的风险；应用呼吸机时，咖啡因应用越早，对患儿益处越大，因此，咖啡因为早产儿呼吸支持的常规用药。13年欧洲RDS指南推荐咖啡因可用于呼吸暂停及有利于脱机成功（A），也可用于随时需要呼吸机治疗的高危儿，如对体重＜1250g的早产儿行无创呼吸支持（B）。作用机制抑制腺苷A1受体，兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释放，兴奋呼吸中枢增加膈肌的收缩力毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧.中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621MathewOP.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies.JournalofPerinatology.2011,31:302–310咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗5-25mg／L5-13mg／L出现副作用血药浓度50mg／L13mg／L监测血药浓度不经常经常用药频率一天一次一天3-4次服药方式口服或静脉静脉陈超,早产儿呼吸暂停的防治,.小儿急救医学2003;10(4):204-206血药浓度监测比较药理作用咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激＋＋＋＋＋心脏刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋ArandaJV,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics;1979,94(4):663-668咖啡因与茶碱药理作用比较Henderson-SmartDJ,etal,Caffeineversustheophyllineforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2013Meta分析证实：咖啡因治疗AOP更安全临床证实：咖啡因较茶碱副作用更