卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益和最终产品的质

摘要QbD是质量源于设计（QualitybyDesign）的简称，是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法，强调通过对产品属性和生产工艺的理解，通过设计和控制来保证产品的质量属性。本文运用QbD理念，以某生产企业为例，详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。首先，根据产品目标特性，确定了卡托普利片的关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解，并应用风险评估，确定了工艺放大的关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。最后，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。关键词：QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数ApplicationofQbDintheProcessScaleUpoftheBlankGranulationMethodinCaptoprilTabletManufacturingtoEnhanceandEnsuretheImprovementofEfficiencyandFinalProductQualityAbstractQbD,theabbreviattionforQualitybyDesign,isascientific,risk-basedholisticandproactiveapproachtopharmaceuticalproductdevelopment,whichemphasizesontheunderstandingofproductattributesandprocesscontrol,andensuringthequalityattributesofaproductthroughdesignandcontrol.Thisthesis,withthemanufacturingofcaptopriltabletasanexmaple,illustratedtheapplicationandbeneficialeffectofQbDinthescale-upoftheblankgranulationprocess.First,basedonthetargetproductprofile,theCriticalQualityAttributesofcaptopriltabletwereconfirmed,i.e.,dissolution,captoprildisulfide,contentuniformity,strength,andfriability.Second,throughtheanalysisandunderstandingoftheCriticalQualityAttributesandtheprocessforthescale-upoftheblankgranulationmethod,theCriticalProcessParametersforthescale-upoftheblankgranulationprocessofcaptoprilwereidentified,i.e.,moisturecontentofparticles,andtheprametersofgranulationandfinalmix.Third,throughapplyingriskevaluation,DOE,andPATtechnologiesandmethods,andotheravailableknowledgeandinformation,thefunctionoftheCriticalQualityAttributesandtheCritialProcessParameterswasderived.Inturn,thedesignspaceofthescale-upofblankgranulationprocesswasdetermined.Lastly,themanufacturingoftheproductwasconductedwithinthedesignspace.Accordingtothestatisticsoffirsttimepassrate,allCriticalQualityAttributeswerewithintheinternalcontrolspecifications,demonstratingtheimprovementofthescale-upefficiencyandtheensurenceofthefinalproductquality.KeyWords:QbD,CaptoprilTablets,ProcessScale-up,CriticalProductAttributes,CriticalProcessParameters目录第一章前言……………………………………………………………………………11.1背景介绍…………………………………………………………………………11.2选题理由…………………………………………………………………………2第二章QbD……………………………………………………………………………32.1QbD概念……………………………………………………………………………32.2QbD缘起……………………………………………………………………………32.3QbD的核心内容、基本方法和工具………………………………………………52.4QbD实施的优点……………………………………………………………………92.5QbD的作用………………………………………………………………………122.6QbD实施的困难与挑战…………………………………………………………13第三章产品目标特性及产品介绍…………………………………………………143.1产品介绍………………………………………………………………………143.2目标产品特性……………………………………………………………………143.3国内生产现状……………………………………………………………………153.4卡托普利片中国药典标准简介…………………………………………………17第四章空白颗粒法及工艺放大……………………………………………………214.1空白颗粒法………………………………………………………………………214.2放大………………………………………………………………………………214.3工艺放大…………………………………………………………………………214.4现行药品研发过程………………………………………………………………22第五章QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用………………………255.1概述………………………………………………………………………………255.2关键质量属性的确认……………………………………………………………265.3关键工艺参数的分析……………………………………………………………285.4关键工艺参数的确认……………………………………………………………335.5设计空间及控制策略的建立……………………………………………………355.6工艺放大工艺流程简图…………………………………………………………375.7工艺放大工艺处方………………………………………………………………385.8工艺放大其他信息………………………………………………………………385.9工艺放大批量化生产的确定……………………………………………………405.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响………………………47第六章讨论…………………………………………………………………………526.1关键质量属性与关键工艺参数的关系…………………………………………52结论……………………………………………………………………………………55参考文献………………………………………………………………………………56附录……………………………………………………………………………………57致谢……………………………………………………………………………………59第一章前言1.1背景介绍QbD，即质量源于设计，是QualitybyDesign的缩写。QbD是近年来美国FDA（食品和药品管理局）、欧盟EMA（欧洲药品评价局）、ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议组织）重点推介的新概念，是药品质量监管新的风向标，同时也成为目前国际药品管理的主要思路。随着监管部门的推介，其应用已较为广泛。卡托普利片，一种常见抗高血压药物。在中国，该产品执行中华人民共和国药典（简称中国药典）标准。中国药典标准原则上每五年修订一次。在中国药典标准自2000年版升级换版为2005年版过程中，部分企业原生产工艺（多采用湿法制粒）生产的卡托普利片不能符合2005年版中国药典标准要求，主要表现为溶出度不合格，从另一个侧面也表明，大多数中国企业对卡托普利片产品属性、性质了解和掌握不够，认为单纯的经过检验达到中国药典标准就是质量合格了，而没有进行深一层次的仔细研究。为解决该问题，需要进行工艺改进，重新进行工艺处方的设计。一般情况下，进行工艺改进或工艺处方的设计，先从实验室小试开始，设计工艺处方，优化选择，摸索确认合适的工艺处方，再进一步进行完善确认，根据稳定性考察数据提供改进后的工艺处方。根据ICHQ8的阐述：药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学的依据【1】。根据小试确定的工艺处方，进行工艺放大，是实现批量化生产中较为重要的一个环节。多数情况下，会选择首先进行中试。中试条件，应尽量与批量化生产条件，如工艺流程保持一致，生产设备的工作原理尽量相同或相似，规格型号可小于正常生产设备，据此在中试条件下，优化并验证相关的工艺参数，确认关键工艺参数，为下一步批量化生产积累详实的数据资料，即为批量化生产工艺验证提供第一手资料。同时，在批量化生产过程中，为进一步缩短市场供应周期、降低生产运行成本、提高产品竞争优势，会结合生产设备能力、生产工艺特点，对产品进行工艺方法，多表现在批量再扩大。1.2选题理由目前，中国制药界的质量观正积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变，而国际上已开始“质量源于生产”向“质量源于设计”迈进。其间的差距可想而知。对于QbD，在推广初期，即研讨阶段，大多数国内药品生产企业普遍持有抵触、怀疑和悲观的态度，因此，也就造成这么一个局面：持观望等待态度的比较多，而付诸实践探索的比较少。但随着QbD的推广，尤其是国际上部分生产企业成功实施应用QbD、国内实践探索应用QbD的的案例，给大家建立了榜样。根据个人工作经验，工艺放大，是生产中最容易出现问题的一个过程，不论是新产品，还是已经生产多年的老产品。因此，如何顺利实现工艺放大，是每一家生产企业面临的一个课题。若能够顺利实现工艺放大，将会达到事半功倍的效果。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。若能够将该理念在工艺放大过程中应用，是否可以起到积极的作用，即能否起到改善和保证产品质量、提高产品效益的作用？同时，通过在工艺放大过程中应用QbD，希望也能够在QbD的推广道路上尽到一份微薄的力量，为QbD的推广应用提供一份参考和借鉴。本文通过相关资料收集、数据分析及现场调研，以某药品生产企业生产的25mg卡托普利片为例，对工艺放大中批量的确定、设备的选择