实体瘤评价标准回顾比较分析——WHO标准,RECIST1.0,RECIST1.1,mRECIST

肝癌疗效评估方法的回顾LuwenMu2016/01/14实体瘤评估方法——1979WHO标准•1979年WHO(WorldHealthOrganization)确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。WHO疗效评价标准（1979年）二维（双径）测量：•以最大径(A)及其最大垂直径(B)的乘积代表肿瘤面积,以此变化来代表体积的变化•A×B=ABBAWHO标准•totaltumorloadofthelesions•bytwoobservations•notlessthanfourweeksapart.•Bidimensional——tumorarea(multiplicationoflongestdiameterbythegreatestperpendiculardiameter)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Nochange(NC)Progressivedisease(PD)MeasurablediseaseCRThedisappearanceofallknowndisease,determinedbytwoobservationsnotlessthanfourweeksapart.PR50%ormoredecreaseintotaltumorloadofthelesionsthathavebeenmeasuredtodeterminetheeffectoftherapybytwoobservationsnotlessthanfourweeksapart.NC50%decreaseintotaltumorsizecannotbeestablishednorhasa25%increaseinthesizeofoneormoremeasurablelesionsbeendemonstrated.PD25%ormoreincreaseinthesizeofoneormoremeasurablelesionsortheappearanceofnewlesions.Non-measurablediseaseCRCompletedisappearanceofallknowndiseaseforatleastfourweeks.PREstimateddecreaseintumorsizeof50%ormoreforatleastfourweeks.NCNosignificantchangeforatleastfourweeks.Thisincludesstabledisease,estimateddecreaseoflessthan50%,andlesionswithestimatedincreaseoflessthan25%.PDAppearanceofanynewlesionsnotpreviouslyidentifiedorestimatedincreaseof25%ormoreinexistentlesions.WHO标准的不足•评价哪些病灶？所有的还是部分的？•界定可测量的最小病灶的大小？•判断PD的标准：单个病灶还是所有病灶？•过高评定PD•对CT和MRI并未提及•临床试验疗效判断的偏差有5%-10%，是因为定义模糊和肿瘤测量的误差引起——————模糊、不准确RECIST标准的诞生（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）实体瘤评估方法——1999RECIST标准RECIST标准•RECIST首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI（JOURNALOFTHENATIONALCANCERINSTITUTE）杂志上正式发表。•在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法。•保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PD。RECIST标准单径测量法，以肿瘤最大径的变化来代表体积的变化acab最长径之和:b+c最长径:aRECIST标准对肿瘤病灶的定义可测量病灶：至少单径可精确测量,并记录最大径不可测量的病灶：除可测量病灶外的所有病灶，包括：•–病灶最大径小于可测量病灶规定的大小（即常规技术测量20mm，螺旋CT10mm）•–骨病灶•–膀胱、胆囊病灶•–脑脊膜病灶•–胸、腹腔/心包积液/盆腔积液•–炎性乳腺癌•–皮肤或肺的淋巴管炎•–影像学不能证实和评价的腹部肿块腹部肿块•–囊性病变靶/非靶病灶(targetlesions)的概念•一般情况下，所有可测量病灶均为靶病灶。例外情况:如在肺癌脑转移的情况下，肺癌病灶和脑转移灶都是可测量的，化疗药物能对肺的病灶起作用，脑转移灶由于存在血脑屏障则可能无效因此,肺癌病灶属于目标病变，脑病灶属于非目标病变。•所有目标病灶长度的总和作为有效缓解的基线。•非目标病灶：所有除目标病灶以外的病灶或病变部位。•非目标病灶不需要进行测量，但在研究过程中需对这些病灶的存在/消失进行评价和记录。对于测量的要求•用直尺或测量器进行测定，用国际单位记录。•所有的基线评价应尽可能接近治疗开始日期，最多不能超过4周。•对于每一个选定的病灶，在基线和随访中的评价都采用同一种检查手段。•在整个研究过程中，建议由同一位医师进行肿瘤的测量。•应测量肿瘤病灶的数目：应代表所有累及器官，每个脏器最多2个，如果有几个脏器同时受累，应选择至少2个至多5个作为评价对象，总共不超过10个。测量肿瘤大小的方法•CT或MRI：胸腹盆腔用10mm，螺旋CT用5mm层面连续扫描。•胸X片：清晰明确病灶,周围被肺组织包绕.•超声检查：一般不作为评价手段。但是如果有可以触及的病变，或者表浅病变完全消失,超声检查可作为触诊(有标尺的彩照)的补充。•口服钡剂Ｘ线摄片:可用于消化道肿瘤病灶的测量。•内窥镜和腹腔镜：仅用于证实病理CR。•肿瘤标志物：CR需全部恢复正常。•细胞学和病理组织学：可鉴别CR或PR，残存病变的良恶性。•PET-CT等判定抗肿瘤效果的价值尚缺乏数据支持特殊病灶的测量方法皮肤表浅病灶：只有可扪及的临床表浅病灶才能作为可测量病灶，如皮肤结节及浅表淋巴结。可以拍摄照片(建议拍彩色照)作为依据，为了正确测量和具有可比性，拍摄时应有标尺在旁示意病灶长径.不规则病灶：应测量病灶2个最远点的距离，但这条线不应穿出病灶外.融合病灶：测量融合病灶的最长径，作为最长径的总和记录.分裂病灶：分别测量，然后相加，作为一个病灶记录，注明是分裂病灶.肿瘤疗效评价－靶病灶•完全缓解(CR)–所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。•部分缓解(PR)–靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。•疾病稳定(SD)–靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。•疾病进展(PD)–靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。•注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。肿瘤疗效评价－非靶病灶•完全缓解(CR)–非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。•未达完全缓解(PR)/稳定（SD）–非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为SD。•疾病进展(PD)–出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。WHO与RECIST疗效评价标准比较疗效WHO（两最大垂直径乘积变化）RECIST（最大径总和变化）CR所有病灶消失维持4周所有病灶消失维持4周PR缩小50%，维持4周缩小30%，维持4周SD非PR/PD非PR/PDPD增加25%病灶增加前非CR/PR/SD增加20%病灶增加前CR/PR/SD评价依据：根据靶病灶、非靶病灶的变化情况和有无出现新病灶来判定。靶病灶非靶病灶新病灶总体评价CRCRNoCRCRPR/SDNoPRPRnon-PDNoPRSDnon-PDNoSDPDanyYes/NoPDanyPDYes/NoPDanyanyYesPD总体疗效评价(OverallResponse)RECIST1.1•2009年，RECIST修订版首次公布。•与RECIST1.0版一样，RECIST修订版也运用基于肿瘤负荷的解剖成像技术进行疗效评估。•故被称作1.1版，而不是2.0版。RECIST1.1发表于2009年欧洲癌症杂志•RECIST1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据。•主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。RECIST1.1更新之处可测量靶病灶数目RECIST1.0器官至少2个至多5个，每个器官2个、最多10个RECIST1.1最多5个、每个器官2个更新点1——可测量靶病灶数目的更新点2——疾病进展定义可测量病灶根据RECIST1.1版，PD的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为PD。不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。更新3——新影像学技术价值•RECIST1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。•CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。•氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDG-PET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。更新4——有病理意义淋巴结疗效评估•短径＜10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。•短径≥10mm和＜15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。•CT扫描中短径≥15mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。更新5——疗效确认的必要性•对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。•但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照Ⅲ期临床研究不再需要疗效确认。RECIST疗效标准的局限性不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死基线2月随访4月随访体积(cm3)295341285坏死2.1%53.1%51.0%Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol.2006;24:4293-300.索拉非尼治疗索拉非尼治疗后2个月索拉非尼治疗后4个月索拉非尼治疗晚期肝细胞癌2010年mRECIST标准SeminLiverDis.2010Feb;30(1):52-60.2008年美国肝脏疾病研究协会（AASLD）针对肝癌作出的修订•采纳“存活肿瘤”（ViableTumor）的概念•动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶•RECIST修订（mRECIST）建议：以存活肿瘤作为评估对象•排除坏死肿瘤的干扰LlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100(10):698-711.RECIST标准以肿瘤最大直径（包括存活肿瘤及坏死区域）判断疗效，而mRECIST标准以“存活肿瘤”作为评估对象CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。mRECIST标准（2010）LencioniR,etal.SeminLiverDis.2010;30(1):52-60.RECISTmRECISTCR所有目标病灶消失所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR基线病灶长径总和缩小≥30%目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小≥30%SD缩小未达PR或增加未到PD缩小未达PR或增加未到PDPD病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增