第十一章 适应性免疫应答

2020/4/17第十一章适应性免疫应答学习目标•通过本章学习，应当掌握适应性免疫应答的概念和类型、T/B淋巴细胞对抗原的识别过程、T/B淋巴细胞活化的双信号模型、体液免疫应答和细胞免疫应答的生物学效应、初次应答和再次应答的特点与区别、抗体产生的一般规律及应用；了解免疫耐受的形成和意义、免疫应答过程中的免疫调节。2020/4/17第一节适应性免疫应答的概述免疫应答（immuneresponse）是机体针对抗原刺激的应答过程，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化、最终产生免疫效应的过程。固有免疫应答（innateimmuneresponse）：长期种系进化过程中逐渐形成，与生俱来，非特异性免疫应答。适应性免疫应答（adaptiveimmuneresponse）：又称获得性免疫应答或特异性免疫应答，由抗原刺激产生，表现为免疫活性细胞对抗原的特异性免疫应答和免疫记忆。适应性免疫应答的类型体液免疫细胞免疫初次应答再次应答正免疫应答负免疫应答按参与细胞分类按抗原刺激顺序分类按应答效果分类2020/4/17免疫应答的类型正免疫应答：免疫活性细胞在抗原刺激下，活化、增殖、分化，产生效应物质，表现出一系列生物学效应的全过程。即通常意义的免疫应答负免疫应答：免疫活性细胞在抗原刺激下表现为特异性不应答状态，又称为免疫耐受。2020/4/17免疫应答的特点识别“自己”和“非己”T淋巴细胞特异性机体受到特定抗原刺激后，一般只产生针对该抗原的特异性免疫应答，相应的免疫应答产物（抗体和效应T细胞）只能对该种抗原和表达此抗原的靶细胞产生作用。记忆性机体再次接受相同抗原刺激时，免疫记忆细胞（Tm、Bm）可迅速增殖、分化，产生更强而持久的免疫应答。MHC限制性抗原的处理、提呈以及TCR对抗原的识别均需要自身MHC分子参与。免疫应答的发生场所淋巴结、脾和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所。2020/4/17免疫应答的过程感应阶段抗原提呈细胞（APC）摄取、加工处理与提呈抗原和T/B细胞通过TCR/BCR特异性识别抗原肽阶段，又称抗原识别阶段。反应阶段T/B细胞特异性识别、接受抗原刺激后活化、增殖、分化的阶段。B细胞活化、增殖、分化为浆细胞并产生抗体；T细胞活化、增殖、分化成效应性T细胞。其中部分细胞分化成为长寿的记忆细胞（Tm、Bm）。效应阶段免疫应答产生的效应产物（抗体、细胞因子和效应T细胞）分别发挥体液免疫效应和细胞免疫效应，清除非己抗原或诱导免疫耐受，维持机体平衡或诱发免疫相关性疾病。细胞免疫应答是指T细胞介导的免疫应答过程。是T细胞在TD抗原诱导下，在多种免疫细胞的相互作用下，发生活化、增殖、分化为效应T细胞，并发挥免疫效应的过程。是对细胞内寄生物的最有效的防御反应。第二节T细胞介导的细胞免疫应答第二节T细胞介导的细胞免疫应答2020/4/17T细胞介导的细胞免疫应答基本特征诱导因素TD-Ag主要参与细胞APC、CD4＋Th细胞和CD8＋CTL细胞应答过程阶段主要事件结果感应APC提呈Ag，CD4＋Th、CD8＋CTL识别结合Th和CTL活化反应多种CK诱导增殖成熟的CD4＋Th和CD8＋CTL效应分泌IL-2、IFN-γ等免疫效应一、抗原提呈与识别阶段APC加工处理的Ag可分为两类（1）外源性Ag(exogenousantigens)APC通过吞噬或吞饮作用，从胞外摄入胞内的Ag，如细菌等。（2）内源性Ag(endogenousantigens)在细胞内产生的Ag，如病毒感染细胞内产生的病毒抗原等。（一）外源性抗原加工处理和提呈途径（MHCII类分子途径）（二）内源性抗原加工处理和提呈途径（MHCI类分子途径）2020/4/17T细胞与APC的相互作用和T细胞活化信号的产生TCR不能直接识别结合游离的Ag，只能识别结合表达于APC表面的抗原肽－MHC分子复合物。1.第一活化信号的产生CD4＋Th细胞或CD8＋CTL通过表面TCR-CD3复合受体分子与APC上抗原肽－MHCII或I类分子复合物特异结合后，在CD4/CD8辅助受体协助下，产生T细胞活化第一信号。2.第二活化信号的产生在活化第一信号基础上，CD4＋Th细胞或CD8＋CTL通过CD28等共刺激分子与APC表面B7等结合，诱导产生共刺激信号即T细胞活化第二信号。二、T细胞活化、增殖、分化阶段2020/4/171.CD4＋Th0细胞的活化(1)第一信号:TCR-CD3/CD4与APC上抗原肽-MHCII结合(2)第二信号:CD28与APC上B-7结合2.CD4＋效应Th1细胞的形成Th0IL-12,IFN-γ等Th1Th1Th1Th1Th1Th1抗原肽-MHCIIIL-2IFN-γTNF-α/β慢性炎症反应迟发型超敏反应CD4＋效应Th1细胞的形成及其效应3.CD4＋效应Th1细胞(CD4＋炎性T细胞)的主要生物学作用2020/4/171.CD8＋CTL的活化第一信号:TCR-CD3/CD8结合靶细胞上上抗原肽-MHCI第二信号:CD8＋Tc细胞上的CD28与靶细胞表面的B7，协助产生第二信号2020/4/17CD8＋效应CTL的形成及其效应2.活化CD8＋CTL的增殖和分化3.CD8＋效应CTL的主要生物学作用主要作用：清除肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞主要作用方式：(1)溶解靶细胞或诱导凋亡：脱颗粒释放穿孔素和颗粒酶(2)诱导靶细胞凋亡：表达FasL和分泌TNF-α等CKCD8＋效应CTL杀伤、破坏靶细胞后，可循环利用，继续攻击其他靶细胞。活化的CD8＋CTL特异性CD8＋CTL特异性CD8＋CTL特异性CD8＋CTL效应CD8＋CTL效应CD8＋CTL效应CD8＋CTLIL-12,2等成熟2020/4/17感应阶段效应阶段反应阶段细胞免疫应答的生物学意义•抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；•抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；•参与迟发型超敏反应•移植排斥反应•体液免疫应答•概念：•B细胞接受抗原刺激后，活化、分化、增殖、转化成为浆细胞，分泌抗体发挥的特异性免疫效应的全过程。第三节体液免疫应答2020/4/17抗原识别B细胞活化、增殖、分化效应体液免疫应答三个阶段(1)(2)(3)抗原的分类根据诱导机体产生抗体时是否需T细胞参与分类1．胸腺依赖性抗原（TD-Ag）•绝大多数天然抗原，如微生物、血细胞、血清蛋白•刺激B细胞产生抗体时，须依赖Th细胞的辅助2．非胸腺依赖性抗原（TI-Ag）•细菌的脂多糖、荚膜多糖等•刺激B细胞产生抗体时，不依赖Th细胞的辅助一、TD抗原诱导的体液免疫应答感应阶段抗原提呈细胞（APC）摄取、加工处理以抗原肽-MHC分子复合体（pMHC）形式提呈给CD4+Th细胞识别。反应阶段B细胞在CD4+Th细胞辅助下，通过双信号模式，增殖分化为浆细胞，并产生抗体。其中部分细胞分化成为长寿的记忆细胞（Bm）。效应阶段免疫应答产生的效应产物（抗体）发挥效应，清除非己抗原或诱导免疫耐受，维持机体平衡或诱发免疫相关性疾病。2020/4/17抗原提呈识别阶段抗原提呈细胞（APC）摄取、加工处理以抗原肽-MHC分子复合体（pMHC）形式提呈给CD4+Th细胞识别。1.CD4+Th细胞活化、增殖与分化TCR不能直接识别结合游离的Ag，只能识别结合表达于APC表面的抗原肽－MHC分子复合物。1.第一活化信号的产生CD4＋Th细胞或CD8＋CTL通过表面TCR-CD3复合受体分子与APC上抗原肽－MHCII或I类分子复合物特异结合后，在CD4/CD8辅助受体协助下，产生T细胞活化第一信号。2.第二活化信号的产生在活化第一信号基础上，CD4＋Th细胞通过CD28等共刺激分子与APC表面B7等结合，诱导产生共刺激信号即T细胞活化第二信号。2020/4/172.B细胞活化、增值与分化（1）活化信号1(抗原特异性识别信号)*BCR特异性结合抗原的B细胞决定基，由Igα/Igβ将信号传递到B细胞内*辅助受体：CD21/CD19/CD81（2）活化信号2(协同刺激信号)*活化Th2与B细胞间协同刺激分子相互作用(如CD40L/CD40)；（3）细胞因子(IL-1、IL-2、IL-4等)2020/4/17效应阶段抗体的可变区补体结合位点细胞结合位点结合并激活补体结合吞噬细胞等借助补体、吞噬细胞、K细胞等的作用最终清除抗原，发挥各种效应抗体首先以其可变区结合抗原然后以补体结合位点结合并激活补体结合吞噬细胞、结合K细胞等2020/4/17二、TI抗原诱导的体液免疫应答（一）基本特点不需要Th细胞和APC协助不受MHC限制主要产生IgM类抗体不发生类别转换没有免疫记忆（二）TI-1抗原（如LPS等）1.高剂量－－多克隆诱导B细胞活化2.低剂量－－产生泛特异性抗体（三）TI-2抗原（如聚合鞭毛素、荚膜多糖等）通过与B细胞表面mIgM交联结合，使B细胞活化、增殖，产生某种泛特异性抗体。TD抗原与TI抗原的区别项目TD抗原TI抗原组成B细胞和T细胞决定簇重复B细胞决定簇T细胞辅助需要不需要免疫应答体液和细胞免疫体液免疫抗体类型多种，主要IgGIgM免疫记忆有无三、抗体产生的一般规律（一）基本概念1.初次应答(primaryimmuneresponse)是指TD-Ag初次进入机体引发的体液免疫应答。2.再次应答(secondaryimmuneresponse)是指初次应答后，机体再次接受相同Ag刺激产生的体液免疫应答。3.抗体产生的四个阶段潜伏期对数期平台期下降期Ag进入到Ab产生之前，长短与Ag的性质、途径等有关Ab呈指数生长的阶段Ab水平相对稳定的阶段Ab合成速度小于降解速度，Ab水平逐渐下降的阶段2020/4/172020/4/17四、体液免疫的生物学效应1、中和作用2、抗体介导的溶菌作用3、吞噬调理作用4、参与ADCC效应5、引起免疫损伤•免疫耐受（immunologicaltolerance）是指机体免疫系统接受某种抗原物质作用后产生的特异性免疫无应答或低应答状态，是一种特殊形式的免疫应答。•免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象•免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态•免疫耐受具有特异性和记忆性。第四节免疫耐受2020/4/17耐受原——引起免疫耐受的抗原–自身组织抗原天然诱导耐受–非自身抗原（如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等）免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答诱导免疫耐受的条件抗原因素抗原性质：小分子、可溶性、非聚合的单体蛋白质易耐受抗原剂量：高剂量TI抗原可诱导B细胞耐受；低剂量TD抗原可诱导T细胞耐受，高剂量TD抗原可同时诱导T/B细胞耐受免疫途径:按诱导耐受难易程度依次为静脉注入、腹腔注射及口服，皮下和肌肉注射最难诱导免疫耐受。机体因素免疫系统成熟程度：胚胎期和新生期容易诱导耐受动物的种属和品系：大鼠和小鼠对免疫耐受的诱导敏感机体生理状态：成年机体一般需要配合应用免疫抑制措施2020/4/17研究免疫耐受的意义•理论意义解析免疫学理论的核心问题：免疫系统如何识别“自己”和“非己”阐明免疫应答过程和免疫耐受等有关机制•临床实践意义疾病的发生、转归疾病防治（超敏反应、移植免疫等）2020/4/172020/4/17本章知识要点•机体免疫包括固有免疫和适应性免疫。•适应性免疫应答可分为B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。•正常情况下，机体免疫系统对自身成分表现为无应答状态，称为免疫耐受。2020/4/17本章小结•特异性免疫应答的三个阶段：感应、反应和效应阶段。T/B细胞需要双信号并在相应细胞因子的作用下才能充分活化；Th细胞与B细胞之间可相互作用。•TD-Ag诱导的细胞免疫应答产生不同效应T细胞，CD4+Th可通过产生细胞因子等方式发挥效应；CD8+CTL可杀伤靶细胞或诱导靶细胞凋亡等方式发挥作用。•B细胞对TD-Ag和TI-Ag的应答存在差异。B细胞对TD-Ag的初次刺激