慢性肾衰竭时的药物调整

20040413药物调整病例讨论1慢性肾衰竭时的药物调整病例讨论北京大学第一医院肾脏内科，100034左力20040413药物调整病例讨论2病例-1•林某某，男，53岁。•患者半年前慢性肾功能不全，尿毒症期开始血透治疗，3次/周，4小时/次。•2月前发热37.2~38.60C，咳嗽、咳痰、咯血，予青霉素及氧氟沙星抗炎2周，无效，停药。1月前试验性抗痨治疗：雷米封0.3Qd；利福平0.45Qd；乙胺丁醇0.75Qd。•半月前出现幻视幻听，语言不清，伴四肢不自主震颤。•12天前停用抗结核药物，继续血透治疗，精神症状稍减轻。20040413药物调整病例讨论3病例-1•T36.4℃，BP180/85mmHg，慢性病容，轻度贫血貌，表情木纳，双手及双下肢轻微震颤，双瞳孔等大等园，对光、调节反射灵敏。颈无抵抗，双肺叩清，呼吸音清晰，未闻干湿罗音。心界不大，HR76次／分，率齐，未闻心包摩擦音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。神经生理反射正常，病理反射未引出。•辅助检查：Hb96g/L，WBC4.4×109/L(分叶69%，淋巴26%，嗜酸2%，单核3%)，PLT240×109/L；尿pro25mg/dl,尿Glu300mg/dl，镜检(-)；ESR70mm/1小时末。20040413药物调整病例讨论4病例-1•血生化:SCrUaUreaK+CO2•透前:97940722.65.7420.2•透后:3302329.774.727.9•Na142.3mmol/L,Cl101.4mmol/L,•Ca2.59mmol/L,P1.22mmol/L•Glu4.21mmol/L,Alb35.8g/L,•痰找结核菌3次(-)结明试验(-)20040413药物调整病例讨论5病例-2•刘某某，男，46岁。因“发现慢性肾功能不全1年半，间断意识障碍3天”入院。•1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持血液透析，3次/周，4小时/次。•1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素320万UBid共3天，咳嗽、发热好转。•3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。20040413药物调整病例讨论6病例-2•BP165/90mmHg，慢性病容，神情淡漠，左肺底可闻少量湿罗音。心（-）。腹（-）。病理反射未引出。•Hb65g/L,WBC8.6×109/L(分叶81%，杆状2%，淋巴13%，单核4%),PLT137×109/L•ESR40mm/h•血生化：CrBUNUaK+CO2•透析前79534.695015.4917.6•透析后2979.72633.925•Na141.6mmol/L,Cl108.6mmol/L,Ca2.65mmol/L,P2.09mmol/L,Alb29.6g/L20040413药物调整病例讨论7病例-2•入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W，患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。•由于肺部感染未愈，给予罗氏芬1.0/日静点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉和行为失常。神经科检查无局限性神经系统定位体征。精神科会诊诊断为：躯体疾病伴发精神障碍。停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状逐渐消失。20040413药物调整病例讨论8病例特点•均为CRF，尿毒症患者。•本次因心包积液或肺部感染，并且用药后出现神经精神症状住院。•规律、充分透析状态。•查体及辅助检查无神经系统器质性病变。20040413药物调整病例讨论9神经精神症状的临床表现例一：双手及双下肢轻微震颤，上肢折刀改变；表情木纳，语言不清，幻视幻听。例二:第一次：神志模糊、语无伦次、幻觉、烦躁与淡漠交替发作。第二次：淡漠、间断意识模糊、谵妄、幻觉、迫害妄想和行为失常。20040413药物调整病例讨论10诊断及鉴别诊断-1精神神经症状常见原因•尿毒症毒素蓄积•感染中毒性脑病•透析相关•药物蓄积中毒•代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱•其它20040413药物调整病例讨论11诊断及鉴别诊断-21.尿毒症毒素蓄积：某些毒素在患者体内蓄积、中毒2.感染中毒性脑病重度感染时毒素、代谢紊乱例一：WBC4.4×109/L，（分叶69%，淋巴26%，嗜酸2%，单核3%）。例二：WBC8.6×109/L，（分叶81%，杆状2%，淋巴13%，单核4%）20040413药物调整病例讨论12诊断及鉴别诊断-33.透析相关失衡综合症：多见血BUN很高的患者，透析:血BUN↓↓、酸中毒↓↓脑内相对高渗,水→脑内→脑水肿。表现：严重时抽搐或癫痫发作。20040413药物调整病例讨论13诊断及鉴别诊断-44.药物蓄积中毒：CRF时药代动力学变化。患者在抗痨药或抗菌素后出现神经精神症状。5.代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱6.其它：少见。多种营养物质缺乏酶活性受抑制20040413药物调整病例讨论14治疗经过-1例一：•停用抗结核药物，•继续原剂量的血液透析，1周后精神症状和四肢震颤明显好转。20040413药物调整病例讨论15治疗经过-2例二:第一次精神病症状•停用•继续血液透析，症状有所减轻。20040413药物调整病例讨论16治疗经过-3例二：第二次精神病症状•停用可疑药物•加强血液透析剂量:5次/2周→3次/周•对症药物治疗：镇静，氯丙嗪25mg,非那根12.5mg1周后症状逐渐消失20040413药物调整病例讨论17讨论•慢性肾脏病药物剂量调整方法•药物引起中枢神经系统症状的机制•药物蓄积的解救20040413药物调整病例讨论18药物的体内过程静脉用药口服用药其它途径用药(直肠、吸入)血液循环脂肪、细胞内外液有/无药理活性的代谢物肾脏胆汁皮肤和肺透析生物利用度分布容积生物转化消除20040413药物调整病例讨论19•原则–根据药代动力学的特点–维持足够的疗效–最大限度的减低副作用•方法–减少给药剂量–延长药物使用间期–减量加延长间期–透析后补充维持量慢性肾衰竭药物调整原则和方法20040413药物调整病例讨论20慢性肾衰竭时的药物调整方法•药物种类选择•给药途径选择•药物剂量调整方法20040413药物调整病例讨论21慢性肾衰竭时药物种类选择•由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物–肾脏血流量大、肾脏药物浓度高–肾脏滤过面积大、肾脏中有重要的代谢酶–尿量和尿酸碱度变化影响药物溶解度•尽量选择非肾脏途径排泄或双通道途径排泄的药物20040413药物调整病例讨论22慢性肾衰竭时给药途径选择•肾病综合征导致的胃肠道水肿，影响药物吸收•慢性肾衰竭导致口感异常、恶心呕吐、胃肠炎、消化道出血，以至口服药物产生困难•皮肤干燥、瘙痒•血管脆性加大20040413药物调整病例讨论23是否需要调整剂量与药物排泄途径有关•药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量•药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量•后述内容涉及主要经肾脏排泄的药物20040413药物调整病例讨论24慢性肾衰竭药物剂量调整策略•完整的病史和查体•判断肾功能损害程度•检查正在使用的药物•选择毒性小的药物•确定负荷剂量•确定维持剂量•监测血药浓度•重新评价药物的效果和副作用20040413药物调整病例讨论25完整的病史和体格检查•用药史，包括保健药、非处方药、喝酒•药物过敏史•身高、体重•身体水潴留状态•慢性肝病表现20040413药物调整病例讨论26判断肾功能损害程度•血清肌酐•内生肌酐清除率•公式计算GFR–Cockcraft-Gault公式：[(140-年龄)×体重/(血肌酐×0.81)]×0.85–MDRD公式：186×Scr-1.154×Age-0.203×0.74220040413药物调整病例讨论27检查正在使用的药物•停掉不再需要的药物•判断可能的药物相互作用•决定准备使用的药物确实是必要的20040413药物调整病例讨论28选择毒性小的药物•药物及其代谢产物的肾脏毒性小。如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化•药物及其代谢产物对其他系统的毒性小•所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用–毒性增加–代谢影响20040413药物调整病例讨论29确定负荷剂量•一般来说，慢性肾衰竭病人的药物负荷剂量和非肾脏病病人相同，由于慢性肾衰竭病人往往细胞外液增多，因此，常用理想体重估计其负荷剂量–负荷剂量=药物分布容积(L/Kg)×理想体重(Kg)×稳态血药浓度•药物分布容积可从药理书查得•有效稳态血药浓度可从药理书查得•理想体重=身高-10020040413药物调整病例讨论30维持剂量的给法•每次剂量不变，改变给药间期–适用于治疗窗较宽的药物–适用于半衰期较短的药物•给药间期不变，改变每次剂量–适用于治疗窗较窄的药物–适用于半衰期较长的药物•同时改变给药间隔和每次剂量20040413药物调整病例讨论31确定维持剂量•根据Ccr粗略估计•根据血清肌酐•根据肾小球滤过率和肾脏排泄率•根据半衰期•根据教科书、杂志、厂商推荐20040413药物调整病例讨论32根据肾功能粗略估计用药量肾功能CcrScrUrea40～601777.110～40177～8847.1～21.41088421.4用药量75～100%50～75%25～50%20040413药物调整病例讨论33根据血肌酐调整药物剂量•假设前提–药物全部经肾脏排泄–药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性•延长给药间期–正常给药间期×血肌酐（mg/dL）•减少每次剂量–正常剂量÷血肌酐（mg/dL）20040413药物调整病例讨论34根据肾小球滤过率和肾排泄率-1•假设前提–药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变–药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性–肾脏病对药物代谢没有影响–药物的总体清除率和GFR成正比•首先计算药物调整因子Q)]1([1GFRGFRfeQ正常病人20040413药物调整病例讨论35根据肾小球滤过率和肾排泄率-2•每次剂量不变，延长用药间隔–用药间隔=正常间隔÷Q•用药间隔不变，减少每次剂量–每次剂量=正常剂量Q•同时改变用药间隔和用药剂量–每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔20040413药物调整病例讨论36根据半衰期调整药物剂量•假设前提–药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄•延长给药间隔，每次剂量不变–给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/T1/2正常)•减少每次剂量，给药间隔不变–每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)•同时改变每次剂量和给药间隔–每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)(选定间隔/正常间隔)20040413药物调整病例讨论37血液透析对药物的清除•药物清除量=机体清除量+透析清除量•影响透析清除量的因素–药物及其代谢产物的分子量：500可自由通过透析膜–药物及其代谢产物的蛋白结合率：90%者透析清除率低–药物分布容积：分布容积大者透析清除率低•对于非蛋白结合的药物–透析清除率=尿素清除率60÷药物分子量20040413药物调整病例讨论38血液透析病人药物剂量调整方法•血液透析病人，其肾脏几乎不能排泄或代谢药物；但一次透析又能排除非蛋白结合的小分子药物。•因此，应当参考书籍、杂志、临床实践指南、厂商资料等，决定透析病人药物剂量调整方法、决定透析后是否需要补充。20040413药物调整病例讨论39参考教科书、杂志和厂商推荐•可参考的书目–《Drugdosinginadult》–《Druginformation》–《theKidney》–《Dialysisandtransplantation》–临床医生数据库•杂志、临床实践指南•厂商推荐20040413药物调整病例讨论40药物剂量的影响因素很多•上述公式的使用受严格的条件限制–照搬将导致严重后果•书本上总结的也是某药物的一般规律•临床病人复杂多样，必须个体化考虑•药物-药物相互作用•药物-食物相互作用20040413药物调整病例讨论41药物剂量调整总结病史、体检、评价肾功能明确药物的通常起始量和维持量剂量确定起始剂量计算维持剂量减少每