8-药剂学-浸出技术与中药制剂

第八章浸出技术与中药制剂第一节概述浸出技术系指利用适当的溶剂和方法，从药材（动、植物）中浸出有效成分的工艺技术以浸出的有效成分为原料制得的制剂称为浸出制剂以中药材为原料制备的各类制剂为中药制剂汤剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂等生药学及天然药化的发展，新技术、新剂型、新工艺、新设备冲剂、口服液、中药注射剂、片剂、滴丸剂、气雾剂等浸出制剂的种类水浸出剂型汤剂、中药合剂等含醇浸出剂型酊剂、酒剂、流浸膏剂、浸膏剂含糖浸出剂型内服膏剂（膏滋）、颗粒剂等精制浸出剂型注射剂、片剂、气雾剂等含醇浸出剂型在一定条件下用适当浓度的乙醇或酒浸出的制剂中药材中所含成分药材的种类很多，化学成分比较复杂，活性成分一般是多种①有效成分，能起主要药效的化学成分，如生物碱、苷类、挥发油等②辅助成分，本身没有特殊疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质，如鞣质、有机酸、蛋白质、皂苷等③无效成分，本身无效甚至有害成分，如脂肪、糖类、淀粉、酶、蛋白质、树脂、粘液质、纤维素、果胶等最大限度的浸出有效成分，尽量除去无效成分中药材的分类——三大类：™矿物性药材无细胞结构，其有效成分可直接溶解于溶剂中或分散混悬于溶剂中使用。™动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质或多肽类，分子量较大，难以透过细胞膜，与植物性药材的浸出过程有所不同。™植物性药材的有效成分的分子量比较小，为了使有效成分透过细胞膜浸出，而无效成分仍留在细胞组织中，从而有效地分离有效成分与无效成分，应该设定一定浸出时间。浸出制剂的特点（1）化学组成为多种成分的混合物，而不是单一的化合物（2）化学成分并非完全都清楚（3）在多数情况下，有效成分也并未能完全确定（4）在一些情况下，生物活性并不完全肯定、明确（5）制备和加工的方法学多数源于经验（6）有着广泛、长期的人体应用经验（7）在人体长期、广泛的应用中，未发现明显的毒副作用浸出制剂的特点具有药材各浸出成分的综合作用，具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用浸出制剂中的复方应用，适应了中医辨证论治的需要复方药物配伍使用相须、相使、相杀、相畏、相恶、相反的配伍服用量减少全部或部分提取除了一些无效成分药效一般比较缓和，不良反应小中药剂型的改革中药剂型的改革原则是在传统的药物剂型的有效单方、复方、秘方和验方的基础上，以中医理论为指导，运用现代药剂学的技术、方法和手段，制成适合于多种给药途径的中药新剂型，如颗粒剂、胶囊剂、注射剂坚持中医中药理论体系，突出中医药的特点改革后的中药新剂型，在疗效上保持或有所提高中药剂型改革的程序制剂学的研究质量标准的研究稳定性研究制剂学的研究处方来源根据疾病选定处方；从传统古方中筛选；从整理中医药文献发掘新药；从民间单方、验方、祖传秘方、少数民族药中开发新药；从中成药中开发新药；从中医长期临床实践中开发新中药剂型选择剂量确定工艺选择质量标准的研究中药制剂的质量标准与西药不同，是控制标准而不是评价标准中药含有多种有效活性成分，制定正确而合理的中药质量标准，保证药效的一致性和质量的稳定性⑴特征有效成分、总有效成分、贵重药材、毒剧药的含量测定方法⑵处方中总有效成分进行限量测定⑶如有困难，可选择处方中其他中药材的已知成分建立含量测定方法作为控制指标⑷质量标准硬与制备工艺平行进行稳定性研究许多中药材的有效成分还不清楚，或者只知道其中一个或几个活性成分，这些活性成分并不一定体现中药制剂的全部药理作用选择稳定性考察指标时，以中医药理论为指导，结合现代药理学和现代分析技术综合制定稳定性考察指标，进行试验有效成分和无效成分同时存在，测定方法的选择困难很多各项成分相互干扰，使分解产物的测定带来更大的困难，有时甚至无法测定第二节浸出原理及浸出的影响因素二、浸出过程系指溶剂进入细胞组织溶解有效成分后变成浸出液的全过程实质是固—液相间的萃取问题，即可溶性物质从药材固相转移到液相中的传质过程，系以扩散原理为基础。1.浸润、渗透阶段当浸出溶剂加入到药材中时，首先溶剂附着于药材表面使之润湿，然后通过毛细管或细胞间隙渗入细胞内™溶剂对药材的润湿——浸出的首要条件溶剂的界面张力或接触角越小，药材易被润湿，反之亦然™故溶剂中加入表面活性剂以降低界面张力，是提高药材润湿性的有效方法之一浸出溶剂的选择和浸出前处理：植物性药材带极性基团的物质，如糖类、蛋白质等，易被极性溶剂水或乙醇所润湿含多量脂肪油或蜡质的药材——须先行脱脂或脱蜡处理后方可用水或乙醇浸出用非极性溶剂浸出时，先将药材水分干燥后才能用非极性溶剂浸出（特别是含水量多时）2．解吸、溶解阶段溶剂不同，可溶解的对象也不同水——浸出液中多含胶体物质而呈胶体型溶液乙醇——浸出液中则含有较少的胶质非极性溶剂——浸出液中不含胶质有效成分-溶剂间的亲和力＞有效成分-植物组织间的亲和力——解吸3．扩散阶段注意：有效成分从高浓度向低浓度移动时，首先必须通过细胞壁这个障碍，（这与化学药品的扩散溶解有所不同）死亡的药材细胞壁是透性膜（植物细胞的原生质膜是半透膜），借助药材组织毛细管的作用使细胞内部的高浓度浸出液流到表面形成一层薄膜，亦称为扩散“边界层”。浸出成分最终通过此边界层向四周的溶液中扩散。水（渗透压差）有效成分（浓度差）细胞内溶解大量可溶性物质，溶液浓度显著增高，具有较高渗透压，从而细胞内外出现较高的浓度差和渗透压差。扩散方程溶质在边界层内扩散速度，Fick’s第一扩散公式来描述：dM-扩散物质量；dt-扩散时间；F-扩散面积；dc/dx-浓度梯度；D-扩散系数；－负号药物扩散方向与梯度相反dtdxdcDFdM⎟⎠⎞⎜⎝⎛−=扩散系数ηπrNRTD61=粘度小，物质的分子量小，提高系统温度，则扩散系数D大，扩散速度就快4．置换阶段浸出的关键在于保持最大浓度梯度。如果没有梯度，其他因素D、F、t值都将失去作用在浸出过程中，用新鲜溶剂或低浓度浸出液随时置换药材周围的浸出液以降低浸出溶剂的浓度是保持溶质的最大浓度梯度，提高浸出效果与浸出速度的关键措施三、影响浸出的因素（一）浸出溶剂总的原则：对有效成分有较大的溶解度，对无效成分少溶或不溶，安全、无毒、价廉、易得1．水——蒸馏水或离子交换水（最常用的溶剂）。可浸出：生物碱盐类、苷类、苦味质、有机酸盐、鞣质、蛋白质、糖、树胶、色素、多糖类以及酶和少量的挥发油等缺点是浸出范围广，选择性差，容易浸出大量无效成分，给制剂带来不良影响，如易霉变、水解，不宜储存等2．乙醇界于极性与非极性之间的半极性溶剂。也是常用溶剂之一。溶解水溶性的某些成分——如生物碱、盐类、苷类及糖类等；溶解非极性溶剂所能溶解的一些成分——如树脂、挥发油、醇、内酯、芳香化合物、少量脂肪等。乙醇与水的不同比例混合物——有利于不同有效成分的浸出。如乙醇含量在90%以上时，适于浸出挥发油、有机酸、内酯、树脂等。乙醇含量在50%～70%时，适于浸取生物碱及苷类等。乙醇的缺点是有药理作用，价格较贵，易燃。3.浸出辅助剂的应用适当用酸——促进生物碱的浸出适当用碱——促进某些有机酸的浸出适当的表面活性剂——提高浸出溶剂的浸出效果乙醚、氯仿、丙酮、石油醚等——用于中药材的脱脂，脱脂后再用水或乙醇浸出有效成分。（二）药材的粉碎粒度药材的粉碎粒度——粒度变小，表面积增大，浸出速度加快。实验证明：粉碎程度应适中，不能过细理由：①过度粉碎会使大量细胞破坏，使浸出过程变为以“洗涤浸出”为主，许多不溶性物质进入浸出液中，使浸出液与药渣的分离带来困难②过细的粉末给浸出操作带来困难，如用渗漉法浸提时空隙太小，溶剂流动阻力大，易造成堵塞等（三）浸出温度温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围提高浸出温度的优点——①药材中可溶性成分的溶解度提高；②扩散系数D变大，加快扩散速度等；③使细胞蛋白质凝固、酶破坏，利于浸出制剂的稳定性；④在沸腾状态浸出时，固液两相间具有较高的相对运动速度，这样扩散边界层更薄或边界层更新较快，有利于加速浸出过程。（四）浓度梯度浓度梯度是药材组织内的浓溶液与药材周围溶液的浓度差浓度差越大药物的扩散推动力越大提高浓度差的方法——在浸出过程中不断搅拌或浸出液的强制循环经常更换新鲜溶剂渗漉法（五）浸出压力™提高操作压力，加快浸润速度，不影响扩散速度。特别对药材组织坚实、溶剂较难浸润时有利于润湿，可较早发生溶质的扩散过程™较高压力对某些细胞壁产生破坏，有利于浸出成分的溶解™加大压力对组织松软，容易润湿的药材的浸出则影响不大（六）药材与溶剂的相对运动提高药材与溶剂的相对运动的方法：搅拌、渗漉、沸腾等加大相对运动速度——使扩散边界层变薄或边界层更新加快使浓度梯度增大，从而加快浸出相对运动速度过快，使溶剂的耗用量增加四、浸出方法及设备（一）浸出方法1.煎煮法2.浸渍法3.渗漉法4.大孔吸附树脂分离技术5.超临界萃取技术１.煎煮法煎煮法系在药材中加水煎煮取汁的方法传统、古老、有效方法之一常用水，有时用酒浸出操作过程如下：浸泡煮沸过滤滤液1滤渣滤液2滤液3合并分离浓缩药材→适当切碎或粉碎→置煎煮器中→加适量水适宜时间煎煮法适用于——有效成分能溶于水，对湿、热均较稳定。操作简单易行，能煎出大部分有效成分；但煎出液中杂质较多，容易变霉、腐败，不耐热及挥发性成分易被破坏或挥发而损失。２.浸渍法¾浸渍法是将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的一种方法。¾浸渍法的特点是方法简便适用于——¾粘性无组织结构的药材，如安息香、没药等¾新鲜及易于膨胀的药材，如大蒜、鲜橙皮等¾***遇热易挥发或易破坏的药材。¾但浸出溶剂用量较大、操作时间长、往往浸出效率差，不易完全浸出等，故不适用于贵重药材和有效成分含量低的药材的浸取。浸渍法药材加工成一定大小规定量溶剂容器中浸泡滤液过滤上清液去渣液合并/静置去渣取上清液根据药材性质不同，所需浸渍温度和时间及次数也不同。药酒浸渍时间较长，常温浸渍多在14天以上；热浸渍（40℃～60℃）时间可缩短，一般为3天～7天。３.渗漉法渗漉法是将药材粉末装于渗漉器内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂渗过药材层往下流动过程中浸出有效成分的方法。所得浸出液叫“渗漉液”。渗漉筒装置图操作：先将药材（60~70%）溶剂充分润湿（膨胀），装入渗漉筒内压紧，放玻璃球、石块等防止加溶剂时漂浮，将溶剂自上部加入，待出口处溶剂流出，关闭出口旋塞，浸渍24~48hr，渗漉时，溶剂或较稀浸液自上而下流过时推动浓浸出液下流，置换其位置，造成良好的细胞壁内外的浓度差，使扩散较好地自然进行。特点：提取较完全，省去分离浸出液的时间和操作，多数药物可用此法浸出。例外：乳香、松香、芦荟等非组织药材因遇溶剂易软化成团，堵塞空隙而不易用渗漉法。但渗漉法对药材的粒度及工艺条件的要求较高，操作不当，可影响渗漉效率，甚至影响正常操作。4.大孔吸附树脂分离技术采用特殊的吸附剂，从中药单味、复方煎药中有选择的其中有效成分，除去无效成分的一种提取精制新工艺缩小剂量，提高中药内在质量和制剂水平减少中药制剂的吸湿性可有效除去重金属，保证用药安全，解决中药重金属超标的难题具有较好的安全性再生简单方便，使用寿命长5.超临界萃取技术是利用超临界流体对药材中天然产物具有特殊溶解性来达到分离提纯的技术避免高温破坏没有残留有机溶剂（二）浸出工艺及设备１单级浸出工艺与间歇式提取器单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后收集浸出液，排出药渣的操作水提取、乙醇提取、提取挥发油、回收药渣和溶剂适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出等多种浸出工艺也称多功能提取器该设备的主要特点：①提取时间短②应用范围广③采用气压自动排渣快而净④操作方便、安全、可靠⑤设有集中控制台控制各项操作，便于中药厂实现机械化、自动化生产２.多级浸出工艺与流程是将药材置于各个浸出罐中，将一定量的溶剂分次加入进行浸出的操作多级浸出工艺的特点：•利用固液两相的浓度梯度，能获得较高浓度的浸出液•溶剂消耗量小，减轻下一道浓缩工序的负担•减少了浓渣吸收浸出液所造成的有效成分的损失３.连续逆流浸出工艺与设备将药材与溶剂在浸出器中连续逆流接触提取的操作连续逆流浸出具有稳定的浓度梯度，且固液两相处于运动状态使两相界面的边