非甾体抗炎药综述

一．简介非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药物1。非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物,具有抗炎、止痛和解热等作用,主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗,能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等,广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗,且无成瘾性和依赖性的特点。据不完全统计,全世界大约有1亿多人在服用NSAIDs,其中有一半以上是老年患者。每天约有3000万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500万OA患者和420万RA患者在服用NSAIDs。在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/5~1/4,因此,可以说NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。随着此类药物的研究进展,其临床使用范围在不断扩展。二．发展简史以阿司匹林为代表的NSAIDs，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约460年至377年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1763年的英国传教士爱德蒙特·斯通（EdmandStone）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（JohannBuchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（HenriLeroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（RaffaelePiria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（HermannKolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1874年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（Hoffmann）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（HeinrichDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。此后的100多年来，阿司匹林深受医生和患者的青睐，作为NSAIDs的原形药并成为药物史上的一颗“常青树”3。1898年,由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用,逐渐被新上市的NSAID所取代。1952年,保泰松(苯丁唑酮)问世,为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达30多年。至20世纪80年代,因相关的不良反应,如粒细胞和血小板减少,甚至再生障碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1963年,吲哚乙酸类NSAID的代表药物消炎痛(吲哚美辛)上市,虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强,但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。1969年,1姜爱霞.非甾体抗炎药的研究[J].潍坊学院学报.2010,10(6):96-982刘红,李国珍,葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展[J].实用医技杂志.2003,10(4):401-4023李梦涛,曾小峰.非甾体类抗炎药的过去、现在与将来[J].继续医学教育.2006,20(28):24-29布洛芬(异丁苯丙酸)上市,随之丙酸类NSAID的萘普生(甲氧萘丙酸);苯乙酸类NSAID的双氯灭痛(双氯芬酸);昔康类NSAID的炎痛喜康(吡罗昔康)等相继面世。它们既能保持良好的疗效,又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度,受到医患双方的偏爱。20世纪80年代,新型烯醇酸类NSAID,如美洛昔康;磺酰苯胺类NSAID,如尼美舒利;萘基烷酮类,如萘丁美酮先后上市,在维持原有NSAID疗效的基础上,这些药物的副作用又有所下降。20世纪90年代由于环氧合酶-1(COX1)和环氧合酶-2(COX2)的发现及其生理作用的揭示,先后研制出COX2特异性抑制剂即昔布类NSAID,已经上市的药物包括塞来昔布(Celecoxib,西乐葆)、罗非昔布(Rofecoxib,Vioxx,万络)、瓦德昔布(Valdecoxib,戊地昔布)、帕瑞昔布(Parecox�ib)、依妥昔布(Etoricoxib)等。治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)、各种原因引起的疼痛、肿瘤以及神经退行性疾病有很好的疗效4。21世纪初,新型的NSAID替尼达普(Tenidap)上市,它是脂氧合酶(5-LOX)环氧合酶(COX)双效抑制剂。理论依据是,花生四烯酸经历COX和5-LOX两种酶的代谢,在NSAID阻断前列腺素合成的同时,LOX催化的代谢产物白三烯(Leurotriens,LTS)之生成将相对增加,而LTS又是一类重要的致炎物质,这就要求新型NSAID必须对COX和5-LOX产生双重抑制作用。替尼普达除了用于类风湿性关节炎效果显著外,对银屑病也有效,不良反应仅为轻微的胃肠不适。达布飞龙(Darbufelone)、利克飞龙(Licofelone)正在研发试验中5。三．分类NSAIDs有多种分类方法。1..按化学结构分为7大类：甲酸类:也称水杨酸类,代表药物是阿司匹林等;乙酸类:代表药物为双氯芬酸钠、吲哚美辛等;丙酸类:代表药物为布洛芬、奈普生等;昔康类:吡罗昔康、美洛昔康等;昔布类:塞来昔布、罗非昔布等;吡唑酮类包括氨基比林、保泰松等;其他:尼美舒利等。2.根据其对花生四烯酸(AA)的不同代谢途径来分类。按其对环氧酶(COX)、脂氧酶(LOX)的代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶/脂氧酶抑制剂或脂氧酶抑制剂6。3根据NSAIDs的作用机制，可分为以下几类：COX-2选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。COX-1高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、托美汀等。COX-1低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等。COX无选择性抑制药：萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮等7。四．作用机制非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandins,PGs),从而产生解热、镇痛和消炎作用，其作用机制主要分为以下几种。1．环氧酶和脂氧酶途经在关节炎症中,重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯,它们均4刘学文.非甾体类抗炎镇痛药的研究进展与应用评价[J].齐鲁药事2009,28(10):614-615.5宣云遐,王明伟.非甾体抗炎药物的研究应用现状[J].生命科学,2005,17(1):10-14.6陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].15版.北京:人民卫生出版社,2003:179.7王丽萍.非甾体抗炎药的应用及其安全性[J].中国医疗前沿2010,5(16):22-23可促进白细胞趋化,增加血管通透性,促进组织红肿;此外,前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏,产生疼痛。大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎性、肿瘤等各种病理条件下,各种组织细胞受到刺激的细胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下释放花生四烯酸(AA),AA有两种主要代谢途经:!花生四烯酸经过脂氧酶(LOX)作用产生白三烯;花生四烯酸经过环氧酶作用催化形成前列腺素PGG2,再经内过氧化物酶催化形成PGH2,PGH2在异构酶作用下生成PGE2,在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素TXA2和血栓素TXB2。前列腺素(PGs)、血栓烷素(TXs)、白三烯(LTs)是三种主要参与炎性反应的生物活性物。而NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)、阻断前列腺素和血栓素TXA2的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用8，9。2.COX家族/COX异构体理论目前，发现三种COX酶，COX-1,COX-2H和COX-3.一般认为COX-1和COX-2为两种同工酶:。研究表明10,COX-1属于体内的正常成分,在大多数组织中均有表达,激活后促进前列腺素的合成,具有保护胃黏膜及调节肾血流量等功效。COX-2是诱导酶,存在于炎症部位,如滑膜细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞内,在致炎因子的诱导下激活,其产物导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症。NSAIDs对两者抑制强度的差异可导致不同的药理效应:抑制COX-1可减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生,从而表现出各种毒副作用;抑制COX-2则可抑制炎症组织前列腺素的产生,从而发挥抗炎、消肿和镇痛作用。然而,随着对COX研究的进展,越来越多的证据显示两种COX生理和病理功能上有很大重叠:发现COX-1不仅是结构酶,也是诱导酶;而COX-2不仅是诱导酶,也是结构酶3。正常情况下,各组织细胞中仅表达非常少量的COX-2,但当病理状态下炎症处,COX-2表达急剧增加,尤其是在急性炎症反应中起主要作用。但是生理情况下,COX-2也在大脑、输精管和肾皮质的表达较多,在小鼠的实验中证实COX-2的基因表达对其正常生理功能是有影响的,提示适量的COX-2基因在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的。因而,不断有基础研究和临床研究表明COX-2选择性抑制剂会造成尿钠和尿量减少、急性尿潴留,可能影响骨骼修复3,8。特异性COX-2抑制剂(如罗非昔布)因打破体内COX-1与COX-2的平衡而具有潜在的心血管危险性,因而传统所谓(COX-2抑制作用越特异,副作用越小)的观点可能是错误的11。2002年,Simmons研究组发现COX-1的变异型,命名为COX-3,而它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。但人体内COX-3是不是COX-1的变异或COX同工酶目前还没有肯定的答案9。3NSAIDs的作用机制除此之外还包括:解除氧化磷酸化偶联;从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;抑制溶酶体酶释放;抑制补体活化;拮抗激酶活性及其产生;抑制氧自由基产生;抑制白细胞聚集和黏附8。不同的NSAIDs因为化学结构的不同,在体内发挥抗炎作用的途经也存在差异,不能仅依靠COX理论去解释12。8姚中强,丁孟学,韩淑玲.非甾体抗炎药[J].北京医学,2005,27(5):295-300.9朱华,邹峥.非甾体抗炎药临床作用与副作用研究进展[J].江西医药,2007,42(3):268-271.10NeedlemanP,IsaksonPC.ThediscoveryandfunctionofCOX-2[J].JRheumatol,1997,24(Suppl49):6-8.11崔旭蕾,郭向阳,任洪智.非甾体抗炎药临床应用的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2007,28(2):122-124.12刘文强.非甾体抗炎药的研究进展及其合理使用[J].西南国防医药,2008,18(3):460-461五．临床研究进展1.临床新用途1.1预防肿瘤的发生、发展及转移研究发现NSAIDs在癌症的预防和治疗上有一定疗效,在防治的种类上也从以前的大肠癌扩展到胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌以及前列腺癌等多个器官的肿瘤。目前大量流行病学和实验室研究表明NSAIDs能抑制甚至逆转大肠癌癌前病变13。已经证实阿司匹林可预防结肠直肠癌,塞来昔布可预防皮肤癌,罗非昔布可预防结肠直肠癌14.舒林酸(Sulindac)应用于家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspol�yposis,FAP)患者的治疗,能显著减少息肉的数量,预防结直肠腺瘤的复发,降低结肠腺癌的发生1.NSAIDs抑制肿瘤的机制与抑制COX-2的活性,阻断前列腺素的合成,诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成、肿瘤转移的作用有关。肿瘤组织及血清中PG的合成及含量明显增高,可采用NSAIDs抑制PG合成。经过NSAIDs预处理的癌细胞,经静脉输注后,在毛细血管中的迁移能力、体内的扩散能力均显著降低15,因此COX的活性在人及实验动物肿瘤发生中起重要的作用。诱导肿瘤细胞凋亡:肿瘤细胞受到凋亡相关因素的诱导,发生凋亡能起到预防、治疗肿瘤的作用。大量研究表明,COX�2的过度表达与消化道肿瘤的发生、发展密切相关。将HCA-7细胞在