WHO-2016(修订版)急性髓系白血病分型解读

WHO2016(修订版)急性髓系白血病分型解读《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类》是目前最为全面和准确的分型标准，已经成为当今世界上普遍参照的分类，已经逐渐被我国血液科临床医生熟悉和掌握，成为指导临床诊断工作的基础。随着基础及临床研究的不断进步，特别是以二代测序为代表的生物学标志的研究取得了巨大进展，使人们对疾病的诊断，预后以及治疗都有了新的认识。2016版修订遵循了以往的基本原则：采用临床特征、形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学，综合最新的研究进展，对第4版的分类命名进行了修订。关于急性髓系白血病（AML）的分型，从下面的表格（表1），可以清晰地看出本次修订版与2008版的不同。表12016年和2008年WHO关于AML分类从表1看出，AML伴重现性遗传异常亚型中的分型改变最多。最新的研究发现，PML-RARA融合基因还可以出现在除t（15；17）（q24.1；q21.2）以外的复杂基因重排中，或是隐蔽的易位。因此，为强调PMLRARA融合基因的重要性，新的分类中将“APL伴t（15；17）（q22；q121）；PML-RARA”改为“APL伴PML-RARA”。同时，inv（3）（q21.3；q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）不是融合基因，而是远端的GATA2增强子重新定位致使活化的MECOM表达，同时使GA-TA2呈单倍量不足。故将“AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）；RPNI-EVI1”重新命名为“AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）；GATA2，MECOM”。另外，与之相类似的基因名称的更新还有“AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）；MLL-MLLT3”改为“AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）；MLLT3-KMT2A”。另有2个新的分型，其一是AML伴BCR-ABL1。原发的AML伴BCR-ABL1和慢性粒细胞白血病急变期（CML-BP）的鉴别诊断可能很难，足够的病史及临床检查信息显得至关重要。如患者发现原始粒细胞超过20%，若既往无血液学异常病史，或者既往有骨髓增生异常的迹象；外周血嗜碱性粒细胞比例小于2%，细胞遗传学和分子生物学检查，如BCR/ABL（p190）阳性，Ph+染色体小于100%。这样的患者往往要考虑诊断为“AML伴BCR-ABL1”，这类患者通常脾不大（<25%），骨髓中位嗜碱性粒细胞比例为0。有数据表明，抗原受体基因（IGH、TCR），IKZF1和（或）CDKN2A的缺失可能支持新发疾病的诊断而非CML急变期。这类患者有可能从酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗中受益，但由于缺乏系统的临床数据支持，目前TKIs还没有推荐作为一线的治疗选择。无骨髓增生异常综合征（MDS）相关细胞遗传学异常的新发的伴RUNX1突变AML作为另一个新增的临时命名，被添加到分类当中“AML伴RUNX1突变”。研究发现RUNX1突变主要见于细胞遗传学中危组，尤其是正常核型，非复杂核型的+8；并且RUNX1突变与MDS相关的细胞遗传学改变没有相关性。RUNX1突变与MLL部分串联重复和IDH1/IDH2突变相关，与NPM1突变负相关。携带有RUNX1突变的AML患者对化疗耐药，其无事件生存（EFS），无复发生存（RFS）和总生存（OS）均明显缩短。多变量分析发现，NPM1突变是缩短EFS的独立预后不良因素。异基因造血干细胞移植可能消除NPM1突变对RFS的影响。WHO的专家一直致力于将对疾病预后有影响的基因突变纳入分类当中。研究发现CEBPA双突变而不是单突变有利于AML的OS和DFS。CEBPA单突变患者与野生型患者OS和DFS无差别。多变量分析证实，只有CEBPA双突变是独立的预后因素。因此将“AML伴CEBPA突变”，改为“AML伴CEBPA双等位基因突变”。“伴骨髓增生异常相关改变AML”这一分类被保留了下来，并且做出了优化。相关的研究发现伴有NPM1及CEBPA双等位基因突变的AML患者，无论是否有多系病态造血，对OS和DFS均无影响。因此，在更新的分类中，当存在1个NPM1基因突变或有CEBPA双等位基因突变时，仅表现为多系病态造血时将不再分类为伴骨髓增生异常相关改变AML。MDS病史和MDS相关的细胞遗传学异常是纳入该分类的首要条件。但是有研究发现，del（9q）与NPM1突变或CEBPA双等位基因突变相关，并且在有这两种突变存在时，其缺乏预后意义。因此，将del（9q）从定义伴骨髓增生异常相关改变AML的细胞遗传学异常中删除。虽然非特殊类型AML（AML，NOS）缺乏预后指标，但该分类仍然被保留了下来，删除了原来分类中的红白血病型。在新的分类中，原始粒细胞比例小于20%的病例被归为MDS。这一变化依据是急性红白血病与MDS有着密切的生物学关系，包括临床特征、形态学特征和遗传学异常。根据新的分类标准：红系细胞≥50%且原粒细胞≥20%，如符合伴骨髓增生异常相关改变AML标准，应当作此诊断；当≥20%原粒细胞不符合伴骨髓增生异常相关改变AML或重现性遗传学异常AML标准的病例应归类为AML，NOS。纯红白血病目前是AML，NOS中急性红系白血病的唯一类型。原始浆细胞样树突细胞肿瘤也被在新的版本中删除。治疗相关的髓系肿瘤，骨髓肉瘤，唐氏综合征相关性骨髓增生没有做大的修改，本文就不再赘述。