胰岛素类似物的临床方案

胰岛素类似物的临床应用目录预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用5中国糖尿病的特点及对策人胰岛素动物胰岛素胰岛素类似物解决免疫原性问题解决模拟生理的问题胰岛素发展史上的两次革命生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌生理胰岛素作用模式预混人胰岛素30R短效人胰岛素NPH生理胰岛素作用模式:餐时相关的胰岛素峰值基础胰岛素短效人胰岛素起效慢，峰值延迟，造成：需提前30分钟注射、餐后血糖控制欠佳、下一餐前低血糖中效人胰岛素（NPH）体内变异性大，有峰值，造成：容易出现低血糖预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌，但它具有短效人及中效人胰岛素的不足胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的不足,更好模拟生理性胰岛素分泌速效（餐时）胰岛素类似物－－诺和锐®长效（基础）胰岛素类似物－－诺和平®预混胰岛素类似物－－诺和锐®30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.ssssssA-chainB-chainA1B1A21B30:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸在人胰岛素结构上进行氨基酸的修饰构成了胰岛素类似物胰岛素类似物的分子安全性与受体有关在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-I受体胰岛素类似物与IGF-I、胰岛素受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全诺和诺德研发的类似物是安全的诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物必须显示:•从胰岛素受体迅速解离•低IGF-I受体亲和力•平衡IGF-I受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素诺和平®、诺和锐®的分子安全性高长期使用安全PKurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999与人胰岛素比，诺和平®、诺和锐®促有丝分裂潜力小胰岛素受体亲和力胰岛素受体分离速率IGF-I受体亲和力IGF-IR/IR亲和力比值促有丝分裂潜力人胰岛素1001001001100赖脯胰岛素841001561.966诺和锐®9281810.958诺和平®18204160.911甘精胰岛素861526417.5783目录预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用5中国糖尿病的特点及对策ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp餐时胰岛素类似物诺和锐®的化学结构门冬胰岛素(诺和锐®）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低B28皮下组织mol/l扩散毛细血管膜BrangeJ,etal.DiabetesCare1990;13:923胰岛素的起效速度受皮下注射后解聚速度的影响速效胰岛素类似物——诺和锐®解聚和吸收速度快BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素(诺和锐®)毛细血管膜皮下组织诺和锐®——更好地模拟餐时胰岛素分泌Polonskyetal.JClinInvest1988;81(2):442-8LindholmAetal.ClinPharmacokinet2001;49(9):641-649早餐晚餐午餐NPH正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐01020304050607009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00胰岛素(mU/l)(时间)06:00诺和锐®较人胰岛素餐后血糖增幅显著降低Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-770Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-588餐后血糖增幅(mmol/l)诺和锐®+NPH可溶性人胰岛素+NPH欧洲试验n=1070北美试验n=8821型糖尿病1.81.61.41.21.00.80.60.40.20P＜0.0001P0.0592%68%诺和锐®的低血糖发生率更低S.R.Helleretal.DiabeticMed2004;21(7):769–775.诺和锐®+NPHHI+NPH72%35.838.22.700.80低血糖事件发生率(次数/患者/年)P=0.0013.02.01.00夜间重度夜间低血糖事件全天P0.05低血糖事件发生率(次数/患者/年)4039383736350轻度低血糖事件诺和锐®紧邻餐时或餐后立即注射灵活方便诺和锐®无需进餐等待诺和锐®R诺和锐®的临床应用优势2008年4月，获得中国SFDA批准的2岁以上儿童适应症诺和锐®：FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物诺和锐®：有效的基础+餐时胰岛素强化治疗用药诺和锐®常用治疗方案•胰岛素泵中使用•基础－餐时强化治疗潘长玉主译.Joslin糖尿病学北京：人民卫生出版社，2005.5.P684诺和锐®联合诺和平®基础+餐时胰岛素治疗早餐午餐晚餐示意图诺和平®诺和锐®睡前一针诺和平®剂量分配：•早餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐®全天总量的20%•午餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐®全天总量的20%•晚餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐®全天总量的20%•睡前诺和平®全天总量的40%起始剂量：•未应用过胰岛素治疗：0.5U/公斤体重/天•正在应用其它胰岛素治疗方案者，全天胰岛素总量不变诺和锐®是餐时胰岛素的优选–更有效的控制餐后血糖–降低心血管事件发生风险–无需进餐等待–更安全•降低低血糖发生风险•SFDA唯一批准的可用于妊娠合并糖尿病的胰岛素类似物•FDA/SFDA批准2岁以上儿童适应症•FDA批准的第1个泵用胰岛素与人胰岛素相比，诺和锐目录预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用5中国糖尿病的特点及对策预混胰岛素比基础胰岛素更容易长期维持血糖控制E.Eldrup,etal.EASD2008.posternumber998*P值均＜0.05n=192n=429100%80%60%40%20%0%维持初始治疗的患者比例预混胰岛素初始治疗组基础胰岛素初始治疗组90%92%60%66%住院患者门诊患者单用基础胰岛素无法长期控制血糖基础组3年内81.6%的患者需要增加餐时胰岛素加用第二种胰岛素患者比例%预混组餐时组基础组P值第1年8.94.217.90.001第3年67.773.681.60.002Holmanetal.NEJM2009;361:1736-47中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素调整方案国际指南的推荐——对于基础胰岛素血糖控制不佳的患者需要转换胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素IDF:高HbA1c患者需强化治疗由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗EASD:高HbA1c患者需强化治疗由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗AACE:高HbA1c患者需强化治疗由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗预混胰岛素类似物诺和锐®30的组成vs人胰岛素30R30%NPH预混人胰岛素30R30%精蛋白门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素（诺和锐®）预混混悬液30%可溶性人胰岛素诺和锐®30预混胰岛素类似物—诺和锐®30更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低McSorleyPTetal.ClinTher.2002;24(4):530-9速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低峰值更高更好控制餐后血糖起效更快紧邻餐时注射0.01严重低血糖(事件/患者/年)ΔHbA1c(%)00-4-3-2-1010.5INITIATEYangPREFERPRESENT中国0.130.003IMPROVE中国2.5预混胰岛素类似物——诺和锐®30有效、安全地实现血糖达标2.81.22.042.82显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖与其他预混胰岛素相比诺和锐®30BID更好降低PBG增幅Hermansenetal.DiabetesCare2002;25:883–8血糖增幅0–5h(mmol/LXh)*p0.05**p0.0010131415161718192021赖脯胰岛素25/75诺和锐®30预混人胰岛素–10%*–17%**由基础胰岛素转为诺和锐®30BID可进一步降低HbA1cGumprechtetal.IntJClinPract2009,63(6):966-972***p0.0001基线时24周HbA1c(%)66.577.588.599.5所有患者原使用基础胰岛素类似物原使用基础人胰岛素-1.72%***-1.64%***-1.83%***9.117.398.977.349.317.48IMPROVE研究：诺和锐®30BID诺和锐®30QD诺和锐®30TID增加血糖达标率HbA1c≤6.5%(AACE,IDFgoal)HbA1c7.0%(ADAgoal)21%52%60%41%70%77%0%20%40%60%80%100%HbA1c达标率（%）Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66Yangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856日本、美国1-2-3研究中国研究诺和锐®30TID诺和锐®30TID注射与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]诺和锐®30TID甘精胰岛素QD+GlulisineTID时间（h）葡萄糖输注率（mg/kg/min）02468101214161820222412340Boehmetal.EuropeanJournalofInternalMedicine15(2004)496–502诺和锐®30Vs人胰岛素30R重度低血糖事件发生率更低p=NSp=0.04024681012第一年第二年研究年至少发生一次严重低血糖患者的比例（%）诺和锐®30人胰岛素30R诺和锐®30TID不增加低血糖的发生率美国1-2-3研究QDBIDTID严重低血糖事件的发生率*0.130.150.13轻度低血糖事件的发生率**152212严重夜间低血糖事件的发生率000日本1-2-3研究QDBIDTID低血糖事件（次）3140严重低血糖事件（次）000Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint中国的研究诺和锐®30BidN(%)Event诺和锐®30TidN(%)Event暴露的患者人数160161重度1(1%)13(2%)5轻度37(23%)9130(19%)65Yangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856*在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖事件发生**低血糖发生率=低血糖事件/人/年*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异预混胰岛素类似物——诺和锐®30注射时间灵活KapitzaCetal.DiabetMed2004;21(5):500-1诺和锐®30即使餐后15分钟注射仍可控制血糖6420-2-4时间（分钟）血糖变化幅（mmol/l）060120180240300诺和锐®30治疗方案•每日2次注射治疗•每日3次注射治疗(简单强