2016年讲课血小板减少症的诊治

血小板减少症的诊治何正梅淮安市第一人民医院血液科主要内容概念病因和发病机制临床表现分类关注ITP治疗原则妊娠相关血小板减少基本概念外周血中血小板数目持续小于100×109/L，称为血小板减少症。血小板正常范围：100×109/L－300×109/L原始巨核幼稚巨核颗粒巨核产板巨核血小板血小板的生成过程TPOTPOTPO骨髓骨髓产生的血小板外周血衰老正常脾脏血小板的循环和功能止血、伤口愈合炎症反应、血栓形成寿命8－11天血小板减少的病因和发病机理血小板产生不足脾脏对血小板的阻留血小板破坏增多消耗或利用增加血小板产生不足一、骨髓病性疾病：再生障碍性贫血，营养性巨幼细胞性贫血，PNH，骨髓增生异常综合征，急慢性白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，各种实体瘤的骨髓转移。特点：骨髓巨核细胞减少导致血小板的生成减少，并且大多数伴有白细胞和血红蛋白的减少，肿瘤患者的骨髓中可见到各种肿瘤细胞。血小板产生不足二、理化因素抑制骨髓：电离辐射、化学物质（苯、乙醇、有机砷、铅）药物：1、烷化剂、抗代谢剂、细胞毒性制剂等抗肿瘤药物2、氯噻嗪、奎尼丁、奎宁、磺胺制剂、口服抗糖尿病药、金盐、利福平、扑热息痛、他巴唑、氨茶碱、氯霉素等特点：理化因素直接损伤骨髓巨核细胞，导致血小板的生成减少，大多数伴有白细胞和血红蛋白的减少，但也有因素仅选择性抑制巨核细胞的生成。血小板产生不足三、血小板生成素缺乏：（Thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用特点：由于先天性促血小板生成素缺乏所致的血小板减少症。本病多为遗传性，婴儿期开始有出血表现，血小板计数减少，巨核细胞数量正常，形态及结构无特殊变化。血小板产生不足四、先天性巨核细胞生成不良：该病罕见，巨核细胞及血小板明显减少，常伴先天畸形，如、肾脏、心脏、骨骼等。预后差，约2/3患儿8个月内死于颅内出血。母体孕期患风疹、口服D860可为发病因素。脾脏对血小板的阻留正常情况下，体内1/3的血小板停滞在脾脏。当有脾脏肿大时如：门脉高压症、高雪氏病、淋巴瘤、结节病、疟疾、血吸虫病等，导致滞留在脾脏中的血小板增多，并且还加速破坏所阻留的血小板，导致血中血小板计数减少。血小板破坏或利用增加一、感染性血小板减少症：因病毒、细菌或其他感染所致的血小板减少。1、病毒感染：可致血小板减少的病毒感染包括麻疹、风疹、单纯疱疹、水痘、巨细胞病毒感染、病毒性肝炎、流感、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、流行性出血热、猫爪热、登革热等。病毒可吸附于血小板，致血小板破坏增加，病毒也可侵犯巨核细胞，使血小板生成减少。某些严重麻疹患者以及流行性出血热患者因弥散性血管内凝血消耗血小板，而使血小板减少。血小板破坏或利用增加2、细菌感染：许多细菌感染可致血小板减少，包括革兰氏阳性及阴性细菌败血症，脑膜炎双球菌、菌血症、伤寒、结核病、细菌性心内膜炎、猩红热、布氏杆菌病。细菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破坏增加，也可由于毒素影响血管壁功能而增加血小板消耗。血小板破坏或利用增加自身免疫性疾病：免疫性血小板减少症（ITP），干燥综合症、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病等。自身免疫性疾病导致血小板抗体产生，与其相关抗原相结合后，通过激活补体系统，使吞噬细胞吞噬血小板增多，从而血小板减少。消耗或利用增加广泛烧伤、蛇咬伤、DIC、体外循环、输血及换血后、肝脏疾病、过敏性疾病、血栓性血小板减少性紫癜等等。临床表现原发病的临床表现出血表现：（干性紫癜，湿性紫癜）血小板大于50×109/L，通常没有出血表现，或仅有皮肤粘膜的出血。血小板在30×109/L－50×109/L，轻度出血，除了皮肤粘膜的出血，还可以出现胃肠道、泌尿生殖道和阴道出血及中枢神经系统的出血。血小板小于30×109/L，可能发生严重的脏器出血，尤其是颅内出血的发生，可能危及生命。出血bleeding湿性紫癜wetpurpura干性紫癜drypurpuraPLT50×109/L瘀点petechia紫癜purpura瘀斑ecchymosis咯血hemoptysis呕血haematemesis血尿hematuresis脑出血hematencephalon阴道出血Vaginalbleeding分类原发性免疫性血小板减少症（ITP)继发性血小板减少症骨髓病性血小板减少、理化因素、药物、自身免疫性疾病、脾脏肿大、感染性血小板减少、肝脏疾病、DIC、TTP等等。关注ITP免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia，ITP)获得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3ITP国内外专家共识（2011年修订）—ITP的命名特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原发性免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia,ITP)国际背景——国际工作组专家共识Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.ITP国内专家共识修订版中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2011;32(3):218-219成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）发病率:~3例/（100,000人*年）罹患率:~20例/（100,000人*年）1210864201818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合计年龄(岁）年平均发病率(/十万人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均发病率(n=1145)出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.004040–6060非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.004040–606072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血风险（按年龄分组）年龄(岁）年龄(岁）慢性ITP患者生活质量低于癌症患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008与ITP患者比较：高血压(P0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断诊断ITP的特殊实验室检查：①血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常（OlssonB2005）无能T细胞（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在内皮网状系统中被吞噬自身反应性抗体介导的血小板清除活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏(OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006)细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范围（TPO合成相对不足）自身反应性抗体抑制巨核细胞生成巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍巨核细胞成熟障碍致血小板生成减少ITP发病机制小结血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍以发病机制为依据的ITP治疗促进血小板生成：-rh-TPO（特比澳）-AMG531（雷米斯汀）-Eltrombopag（艾曲泊帕）抑制血小板破坏：-Steroids（甾体类激素）-Splenectomy（切脾）-IVIg（免疫球蛋白）-Rituximab（美罗华）脾切除药物治疗硫唑嘌呤环孢素A达那唑抗CD20单克隆抗体（美罗华）TPO及其受体激动剂:雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；长春碱类ITP国内专家共识（修订）——成人ITP的治疗肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松泼尼松丙种球蛋白（IVIg）一线治疗：二线治疗：抗CD20单克隆抗体Rituximab（美罗华）的作用机制清除CD20+B细胞克隆1、补体激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）5、Fc受体多态性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能美罗华在治疗ITP中的地位：2005年美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26起效慢——中位起效时间约38天（1-56天）治疗早期出血风险大美罗华治疗ITP中的主要问题：AnnInternMed,2007,146:25-33重组人血小板生成素（TPO）治疗ITP国内一项多中心临床试验以rhTP