16章合成抗菌药ppt

第十六章合成抗菌药和抗病毒药Syntheticantibioticsandantivirals2第一节合成抗菌药4一、磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialsulfonamidesandAntibacterialsynergists5磺胺类药物发展历史磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。H2NSNH2OONSNH2OONNH2H2N磺胺百浪多息6目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。H2NSNHOOOH2NSNHOONNH2NSNHOOON磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺甲噁唑7磺胺类药物作用机制有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认，且为实验所证实。8作用机制NOOHH0.67nm0.23nmNSOOHH0.69nm0.24nmRN9抗菌增效剂在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。NNH2NNH2ROCH3OCH3OCH3R=TMP10代谢拮抗学说Wood-Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤药物的设计中。11磺胺类药物的构效关系①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用;②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效;③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为双取代化合物一般丧失活性;H2NSNHROO12④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失;⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。H2NSNHROO13化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺又名新诺明H2NSNHOOON磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol14磺胺甲噁唑本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。15甲氧苄啶Trimethoprim化学名：5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶NNOOONH2H2N16抗菌增效剂本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。17四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。NNOOONH2H2NNNOSONH2H2NNNOBrONH2H2NO四氧普林美替普林溴莫普林二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代-3-羧酸，其基本结构如下：XNR1R2R3R4OHOO1234567819第一代喹诺酮抗菌药NNH3COCOOHCH2CH3萘啶酸NNOCOOHCH2CH3OO西诺沙星第一节喹诺酮类抗菌药诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强的抑制作用。培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物，体外抗菌活性不如诺氟沙星，但体内吸收好，可进入许多组织，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊液及骨组织。将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。NFONHNOHONFONNOHONFONHNOHO诺氟沙星培氟沙星环丙沙星第一节喹诺酮类抗菌药在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。ONFNHOOHONONFNOOHON氧氟沙星左氧氟沙星第一节喹诺酮类抗菌药洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变，体内抗菌作用明显增强。斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。NFONHNOHONFONNOHONFONHNOHO洛美沙星氟罗沙星斯帕沙星FFFNH2F第一节喹诺酮类抗菌药克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。NOHOFClNH2NONNOHOFNOOH2N克林沙星吉米沙星第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从而被抑制。第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物的构效关系归纳如下:二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他基团取代均导致抗菌活性消失。1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似。2位引入取代基，其活性减弱或消失。第一节喹诺酮类抗菌药5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性降低。6位引入氟原子使药物与细菌DNA回旋酶的结合力增大2-17倍，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1-70倍。抗菌活性增加约30倍。7位取代可明显增强抗菌活性,其大小顺序为：哌嗪基二甲氨基甲基卤素氢，以哌嗪基为佳。8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强;若8位取代基为甲基、甲氧基或乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生光学异构体，以S异构体活性更强。第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物具有的3-羧酸4-酮结构极易和二价或三价的金属离子如钙、镁、铁及锌等形成配合物。当喹诺酮类药物与金属离子形成配合物后，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、贫血和缺锌等副作用。且这类药物不宜和牛奶等含钙、铁、锌的食物或品同时服用。第一节喹诺酮类抗菌药诺氟沙星NorfloxacinNFONHNOHO第一节喹诺酮类抗菌药化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。又名氟哌酸。NFONHNOHO第一节喹诺酮类抗菌药诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照下可分解，得到7-哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3-脱羧产物。NFOHOONHH2NNFOHOOH2NNFONHN7-哌嗪开环物7-哌嗪开环物3-脱羧物ClHNO3,H2SO4ClClNO2KF,DMSOClFNO2Fe,HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5BOFClNOC2H5OOAcAcODMSOHNNHOAcAcONBOFNOC2H5ONaOHH+NHNFNOC2H5COOH1.2.HN(AcO)3BCl第一节喹诺酮类抗菌药本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于治疗敏感菌所引起的尿道、肠道等感染性疾病。第一节喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星LevofloxacinONFNHOOHON第一节喹诺酮类抗菌药化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸（（S）-(-)-9-fluoro-2，3-dihydro-3-methyl-10-(4-methy-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid]）。又名左氟沙星。ONFNHOOHON第一节喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋异构体的8~12倍，是外消旋体的2倍。FFFNO2OHFFNO2OCH2COCH3FFNO2ONFFONHFFHONFFHOOC2H5OONFFHOOHOONFFHOOOBFFONFNHOOHONDMSO,NaOH/H2O18~20℃ClCH2COCH3K2CO3,KI(1)H2/Ni(2)HClNaBHNCOOCH2CH(CH3)2COO3CH2Cl2EtOCH=C(COOC2H5)2HClCH3COOHBF3(1)NHNH3C(2)H2OⅠⅡ第一节喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星临床上主要用于敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感染等，亦可用于免疫损伤病人的预防感染。其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为:①活性是氧氟沙星的2倍；②水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂；③毒副作用小第一节喹诺酮类抗菌药在左氧氟沙星的8位引入氨基，得到安妥沙星。安妥沙星具有光毒性小、心脏毒性小、抗菌谱广、抗菌活性更强、组织分布广、吸收好、生物利用度高、安全性好、毒副作用小、组织分布广、吸收好、生物利用度高等优点。该药对治疗皮肤系统、呼吸道系统、泌尿系统等感染具有显著疗效。ONFNHOOHONNH2安妥沙星第一节喹诺酮类抗菌药盐酸安妥沙星是由我国科学家自主创制的喹诺酮新药，于2009年4月在我国首先上市。该药的成功研制将进一步增强和促进我国具有自主知识产权创新药物的研发，加快提升我国药物自主创新能力。ONFNHOOHONNH2安妥沙星第十六章合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药第二节抗结核药Tuberculostatics第二节抗结核药结核病是由结核分支杆菌引起的慢性细菌感染性疾病。结核病主要传染途径为呼吸道传染，感染主要发生于肺部，同时也可以通过血液和淋巴系统进入脑、骨、皮肤和眼。根据化学结构，抗结核药可分为合成抗结核药和抗结核抗生素两类。第二节抗结核药一、合成抗结核药合成抗结核药主要包括异烟阱、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等。第二节抗结核药异烟肼IsoniazidNHNNH2O第二节抗结核药化学名为4-吡啶甲酰肼(4-pyridinecarboxylicacidhydrazi