第四章 疼痛的药物治疗

第四章疼痛的药物治疗药物治疗是疼痛治疗的最基本、最常用的方法。常用的疼痛治疗药物有①麻醉性镇痛药②非麻醉性镇痛药③抗抑郁药④抗惊厥药与神经安定药⑤糖皮质激素类药⑥局部麻醉药⑦其他药物第一节麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药又称阿片类镇痛药，其共同特点包括：①具有镇痛效力；②具有耐受、依赖、成瘾和呼吸抑制等副作用。在疼痛治疗中，麻醉性镇痛药主要适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，并及手术后疼痛和癌性疼痛。一、吗啡吗啡（morphine）通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作用。1它作用于：①脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，使病人对伤害性刺激不再感到疼痛。吗啡对躯体和内脏的疼痛均有效，对持续性钝痛的效果优于间断性锐痛，疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳。在产生镇痛作用的同时。②还作用于边缘系统的阿片受体，消除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感。③肌注后15～30分钟起效，45～90分钟产生最大效应，镇痛作用持续4～6小时。2用途①吗啡主要用于术后镇痛。②严重创伤。③心肌梗死所致的急性疼痛的镇痛和缓解各种急性、慢性、顽固性产痛和癌症晚期疼痛。3吗啡制剂、种类①普通片剂、胶囊和针剂②控释片③高浓度口服液④栓剂4给药途径皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠、静脉、肌肉和椎管内（包括蛛网膜下隙和硬膜外隙）给药。5不良反应恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛，以及成瘾性和耐受性等。6禁忌症婴儿、孕产妇、哺乳期妇女、肝功勇严重不全者，以及慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、支气管哮喘、未确诊的急腹症、脑外伤或颅内占位性病变商人应忌用吗啡。7控释片（美施康定，美菲康）吗啡控释片（美施康定，美菲康）自20世纪80年代后期引入临床。吗啡控释片可使药物恒定释放，口服1小时起效，在达到稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用可持续12小时左右。主要用于缓解癌性疼痛和其他各种剧烈疼痛。由于为控释片，必须整片完整地吞服，切勿嚼啐、掰开服务，应按时间服用。成人每隔12小时服用1次，用药剂量应根据疼痛的程度、年龄以及既往服用镇痛药史来决定，以完全止痛24小时为准。一般由10～20mg，每日2次开始，以后根据效果调整。对已经服用过弱吗啡类或吗啡的病人可由30mg每日2次开始，需增加剂量时，可酌情增加25%～50%，逐步调整至合适为止。二、羟考酮羟考酮（oxycodone）又称羟二氢可待因，为中效阿片类镇痛止咳药。其镇痛作用无封顶效应，同时具有抗焦虑和精神放松作用。不良反应：头晕、嗜睡、恶心等，有肝肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者应慎用。1996年盐酸羟考酮控释片（奥施康定，oxycontin，oxycodoneHCLcontrolled-releasetablets）引入临床，以作为吗啡控释片的替代品。它具有作用时间长，药代动力学特征明确，代谢产物无临床活性，副作用少，起效迅速，易于剂量滴定，无封顶效应等特点。盐酸羟考酮控释片的等效止痛作用强度是吗啡的两倍，血药浓度与药效作用之间相关性好，口服生物利用度60%～87%，是吗啡的2～3倍，血浆清除半衰期短，约4.5小时。临床重复给药，在第8周，第40周和第48周测定血药浓度，未发现羟考酮或其代谢产物蓄积现象，其代谢物主要经肾脏排泄。盐酸羟考酮控释片采用AcroContin控释技术，38%羟考酮快速释放，62%持续缓慢释放，服药后出现双吸收时相，快吸收相t1/2为37分钟，慢吸收相t1/2为6.7小时，每12小时报用1次，在服药后1小时以内迅速起效，持续稳定止痛达12小时左右。目前盐酸羟考酮控释片已用于癌性疼痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛、大手术后和退行性脊髓疾病等中重度疼痛治疗。初始用药为10mg，每12小时1次，必须整片吞服。应根据病情调整剂量，如果需要剂量调整，1天或2天调整1次，按30%～50%剂量递增。三、可待因可待因（codeine）又称甲基吗啡，是阿片所含的另一种生物减，在阿片中含量约0.5%。口服后容易吸收，大部分在肝内代谢为无药理活性的产物。约10%可待因脱甲基的，转就为吗啡。动物研究证实脑室内注射可待因无镇痛效应，而静注则有效，因此提示可待因是通过在体内转变为吗啡而产生其镇痛作用的。可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12，其镇痛作用持续时间与吗啡相似。在达到一定的镇痛效应后，再增加剂量，效应亦不再增加。可待因的镇静作用不明显，呼吸抑制、呕吐、欣快感及成瘾性也弱于吗啡。可待因的镇咳作用较强，在镇咳剂量时，对呼吸中枢抑制作用轻微，是临床上常用的中枢性镇咳药。临床上可待因常用于中等程度的疼痛，与非甾体类抗炎药叩头合应用可使镇痛作用增强，单一可待因对重疼痛的镇痛效果欠佳，久用可待因也可成瘾，并与吗啡具有交叉耐受性。四、美沙酮美沙酮（美散酮，methadone）为μ阿片受体激动药，镇痛作用与吗啡相似或略强，镇痛效果好。但其起效慢，服用后30分钟左右起效，作用维持时间长，约6～8小时。由于其血浆蛋白结合率高（87.3%），因此有蓄积作用，重复使用可产生吗啡样依赖。适用于创伤性痛、癌性剧痛、外科手术后痛和慢性疼痛。其对神经病理性疼痛效果优于吗啡，因此尤期适用于神经病理性疼痛。美沙酮除用于疼痛治疗外，也可用于阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗。成人口服6～8小时1次，剂量根据疼痛强度、年龄和既往应用镇痛药的情况而定，以完全止痛为准。一般由每次5～7.5mg，每日3次开始，以后根据效果调整。美沙酮的不良反应理发师吗啡相近，主要为轻度头痛、头晕、恶心呕吐和嗜睡，长期应嚼舌可出现身体和精神依赖，但较吗啡少。五、芬太尼及其衍生物芬太尼（fentanyl）及其衍生物舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）、瑞芬太尼（remifentanil）均为人工合成苯基哌啶类麻醉性镇痛药，为μ型阿片受体激动剂。芬太尼的镇痛强度约为吗啡的100～180倍，作用起效快，静脉注射后立即生效，持续作用时间约30分钟；舒芬太尼镇痛强为芬太尼的5～10倍，作用持续时间约为其两倍；阿芬太尼的镇痛强度为芬太尼的1/4，作用持续时间约为其1/3次开始，瑞芬太尼属短效阿片类药，具有起效快，恢复迅速，无药物蓄积等优点，其镇痛强度约是阿芬太尼的15～30倍。芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼由于单次注射后作用时间短，在疼痛治疗方面应用不广泛。但近年由于病人自控镇痛（patientcontrolledanalgesia,PCA）工作的开展，弥补了该缺点，目前已在临床上广泛应用硬膜外或静脉PCA，以治疗术后疼痛、创伤性急性痛和无痛分娩。联合芬太尼1～5μg与0.05%～0.15%布比卡因可用于硬膜外持续镇痛或病人自控硬膜外镇痛，静注芬太尼50～100μg/次和丙泊酚2mg/kg可用于人工流产术；硬膜外注射阿芬太尼15或30μg/kg可获得满意的术后镇痛效果，在注药后10～15分钟内可获得最大镇痛效应，持续45～78分钟；硬膜外注入舒芬太尼50μg或以10～20μg/h速度持续硬膜外输注舒芬太尼均可获得满意镇痛效果，镇痛的起效时间和持续时间分别为7～8分钟和140～410分钟，进一步增加剂量不能明显提高镇痛效应，但可导致病人出现明显的镇静和呼吸抑制；以0.05～0.3μg/（kg·min）的速度静脉输注瑞芬太亦可产生良好的术后镇痛效果。自1991年应用于临床的花芬太尼透皮贴剂（多瑞吉，durogesic），是强效阿片类药经皮贴敷给药制剂，主要适用于治疗癌痛和某些慢性疼痛如神经病理性疼痛，它具有使用方便、镇痛效果确切等优点。该剂能持续释放芬太尼进入血液循环达72小时。首次使用时，经6～12小时芬太尼的血浆浓度可产生镇痛效应，经12～14小时芬太血药浓度达稳态，可给持72小时的镇痛作用。其初始剂量应根据病人曾经使用阿片类镇痛药的种类、剂量、时间长短、耐受程度、病人的年龄、体质和医状况等区别对待。对初次使用者，一般从25μg/h仍不能控制疼痛时，应视为无效，建议改用其他镇痛药。而在芬太透皮贴剂撤药时，替代药品应从小剂量开台，缓慢逐渐增加。因去除贴剂后血浆芬太尼浓度逐渐下降，约17小时下降50%。芬太尼常见的不良反应有眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡等，静脉注射时可吲起胸壁肌肉僵直。注射速度过快，可出现呼吸抑制。此外，芬太尼尚有中组部的成瘾性。芬太尼不宜与单胺化酶抑制剂合用。支气管哮喘、呼吸抑制及重症肌无力病人应禁用芬太尼，孕妇、心律失常病人应慎用。六、哌替啶哌替啶（pethidine）又名度冷丁（dolantin）、唛啶（meperidine）、地美露（demerol），是人工合成的苯基哌啶类阿片类镇痛药。哌替啶主要为μ阿片受体激动药，其作用和作用机制与吗啡相同，皮下或肌内注射后10分钟可产生镇痛、镇静作用，持续2～4小时。哌替啶的镇痛强度为吗啡的1/10，肌内注射哌替啶50mg，可使有阈提高50%，肌内注射125mg，使有阈提高75%，相当于吗啡15mg的效应。10%～20%病人用药后出现欣快感。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等，对延髓的催吐化学感受区有兴奋作用，并能增加前庭器官的敏感性，用药后易致眩晕、恶心、呕吐。哌替啶主要用于急性剧烈性疼痛，如创伤性疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、内脏绞痛等。用于平滑肌痉挛引起的绞痛时，应与解痉药合用。成人每次50～100mg，肌肉或静脉注射常用于治疗急性剧烈性疼痛。哌替啶也可以用通过椎管内给药治疗术后疼痛。治疗剂量哌替啶的不良反应与吗啡相似，但程度较吗啡轻，常见的不良反应有头昏、头痛、恶心、呕吐、心悸等，久用也可成瘾，剂量过大可明显抑制呼吸。纳洛酮也可拮抗哌替啶的严重副作用。其禁忌证与吗啡相同。由于哌替啶的代谢产物去甲哌替啶的神经毒性作用很强，且血浆半衰期长，代谢缓慢，长期应用后可产生颤栗、震颤、抽搐、肌痉挛、癫痫大发作等神经毒性症状。另外，哌替啶的正性频率作用可以使心率加快，影响心脏功能；而它的负胜肌力作用又可以使心肌收缩力减弱，血压下降，使发生体位性低血压的危险大大增加。鉴于哌替啶的作用时间较短、毒性代谢产物半衰期长、易蓄积等缺陷，世界卫生组织提出中，哌替啶不宜用于癌性疼痛等慢性疼痛治疗。七、丁丙诺啡丁丙诺啡（buprenorphine）又名叔丁啡、布诺啡，为μ阿片受体激动药。其镇痛作用强于哌替啶，是吗啡的30倍，芬太尼的1/2。药物依赖性近吗啡。丁丙诺啡起效慢，作用持续时间长，舌下用经15～45分钟起效，维持6～8小时。肌内注射后5分钟起效，作用维持4～6小时。丁丙诺啡主要用于中度至重度疼痛的镇痛治疗，如术后疼痛、晚期癌症疼痛、急性心肌梗死的疼痛等。也可用于阿片类药物或海洛因成瘾的脱毒治疗。舌下含服0.2～0.8mg，6～8小时后可重复用药，肌内注射或缓慢静脉注射，每次0.15～0.4mg。丁丙诺啡的常见不良反应有头晕、嗜睡、恶心、呕吐。颅脑损伤病人及呼吸帽病人、老弱病人慎用。久用可产生依赖性，戒断症状于停药后30小时以上才出现，持续15日以上，程度比吗啡轻。第二节非甾体抗炎药非甾体抗炎药（non-sterodidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）根据其对环氧化酶（COX）作用的选择性，可分为非选性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药；按化学结构又可分为水杨酸类、苯胺类、巴吡唑酮类及其他有机酸类产。NSAIDs共同特征是具有解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用。众所周知这些作用均与其抑制环氧化酶（COX），使体内前列腺素（PG）的合成减少有关。NSAIDs具有中等程度的镇痛效应，对头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和关节痛等疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛均有较好的止痛效果。长期应用无耐受性和成瘾性。一、阿司匹林阿司匹林（aspirin）又名乙酰水sn酸（acetylsalicylicacid），是最大中型项目老的非麻醉性口服镇痛药，用于治疗疼痛性疾病已有100多年历史。它通过抑制体内PG的生物合万里和从细胞中释放而产生解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集作用。口服约药后约30分钟