羟基保护

羟基的保护一醚类保护基羟基的甲基化得到相应的甲醚，甲基化试剂有：Me2SO4/NaOH/相转移催化剂；MeI/NaOH；重氮甲烷CH2N2，是个有效的甲基化试剂，反应几乎可定量转化。脱去甲基保护基，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI。许多具有生物活性的化合物，如核苷，糖类，甾体的分子内以及某些氨基酸的侧链上都含有羟基。对这些分子进行氧化，酰化，卤化等反应时，往往需对羟基进行保护。1.形成甲醚类ROCH3MeO(1)CrO3,AcOH(2)Me3SiIOHO制备时，使醇在强碱下与苄溴反应。苄基醚在碱性条件下通常是稳定的，即使对氧化剂（如过碘酸，四乙酸铅），LiAlH4，弱酸也是稳定的。苄醚的去保护采用氢解法，包括钯-碳催化氢化法和锂金属还原法。氢解去苄基时，其他的醚键可以保留。2.形成苄醚ROCH2PhOOHPhCH2BrKHMeMeOOCH2PhMeMe(1)B2H6(2)KOH,H2O2(3)KH,MeIOOCH2PhMeMeOMeH2,Pd-COOHMeMeOMe醇与异丁烯在Lewis酸催化下转化成叔丁基醚。叔丁基醚对酸的稳定性比甲醚，苄醚差，但在非强酸性条件下仍具有一定稳定性。叔丁基为一大取代基，脱去时需用酸处理，如无水三氟乙酸，三甲基碘硅烷，氢溴酸/乙酸。叔丁基醚保护多环化合物，由于叔丁基醚比烷基芳基醚易被酸解，可选择性除去叔丁基。3.形成叔丁基醚类ROC(CH3)3HHO-Bu-tMeOMeHCF3CO2HHOHMeOMeHH制备时以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，以4-二甲胺基吡啶（DMAP）为催化剂。三苯甲基是个巨大的基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。三苯甲基醚最大的优点是在多羟基化合物中有选择性的保护伯醇羟基。HBaseHHOH2COHOHHHO+CClMeOCOCH2MeO吡啶20℃HBaseHOHOHHHOCOHMeO+80％乙酸或吡啶－乙酸HBaseHHOH2COHOHHHO4.形成三苯基甲醚(ROCPh3)制备时用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4orCF3CO2H制备时用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，可用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）。5.形成甲氧基甲醚ROCH2OCH36.形成三甲基硅醚ROSi(CH3)3ROHMe3SiCl,Et3NHF,ornBu4N+F-ROSiMe3CHCCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2CCHOOCH2CCMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i)CO2(ii)H+,H2O7.形成四氢吡喃醚ROTHP制备时使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用，生成四氢吡喃醚衍生物。去保护时在酸性水溶液中进行水解。其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。ROHOTsOH,吡啶HOAc,H2OORO二酯类保护基羟基的另一种保护方法是酯化，但由于酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核，水解及还原反应，涉及此反应时不宜用酯化法。合成中主要用作保护基的酯是乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯等，常用醇与酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得。制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是用F-离子脱去。ROH(t-Bu)Me2SiCl,咪唑n-Bu4N+F-ROSi8.形成叔丁基二甲硅醚ROSiMe2(t-Bu)乙酰化反应通常使用乙酸酐在吡啶溶液中进行，也可用乙酸酐在无水乙酸钠中进行。脱去乙酸酯保护基采用氨解反应或甲醇分解反应。ROH(CH3CO)2O,吡啶K2CO3溶液,MeOHROCCH3O对于多羟基化合物的选择性酰化只有在一个或几个羟基比其他羟基的空间位阻小时才有可能。用乙酰酐/吡啶与室温下反应，可选择性地酰化多羟基化合物中的伯羟基、仲羟基，而不能酰化叔羟基。1.形成乙酸酯类ROCOCH3乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应产率极高，操作也很简单，常用来帮助确定醇类的结构。2.形成苯甲酸酯类ROCOPhOHOHOHAc2O/AcONa/AcOH60℃，2hOAcOHOHNH3/CH3OH或K2CO3/CH3OHOHOHOH95%利用苯甲酸酯在核苷中不同位置稳定性差别，可以选择性裂解2’-苯甲酰基。OBPhCOOOCOPhPhCOOOBPhCOOOHPhCOONH2NH2/AcOH-PyROHPhCOCl,吡啶KOH溶液,MeOHROCPhO制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂化条件。3.碳酸酯类氯甲酸乙酯在吡啶存在下，不论另加溶剂与否，均能与醇作用生成碳酸酯。乙氧羰基对碱较相应的乙酸酯稳定，但它们对碱性水解仍是很敏感的。乙氧羰基保护基之所以有用，在于碳酸酯在酸性介质中比较稳定。OOOHCl3CCH2OOCCl(Py/CHCl3)HOHOOCOOCH2CCl3RCOCl/PyZn/AcOH,20℃RCOORCOOOH例如，醇与氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯在无水吡啶中，形成相应的2,2,3-三氯乙基碳酸酯，它在较强的酸性介质中稳定。保护基可以用锌粉或Zn-Cu偶即可还原除去。三1,2-和1,3-二醇的保护在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2-二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3-二醇反应。1.缩醛或缩酮缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此假如反应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。反应后二醇可用稀酸处理再生，苄叉基可用氢解方法除去。OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHOHC6H13nd(a)H+,(b)PCC,NaOAc(c)i.nC6H13MgBrii.H3+O(d)MeOH,H+O2.碳酸酯吡啶存在下光气与顺式1,2-二醇反应，得到在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，在这种条件下氧化，还原能保护1,2-二醇。用碱性试剂处理二醇可从碳酸环酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3Pyridine(1)HBr(2)(PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOOCOCl2OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2,PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2LiOHH2O