无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识前言HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素前言2019年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素给予分层治疗建议我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患者，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问题为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识。共识内容高尿酸血症的流行病学尿酸的代谢高尿酸血症的诱发因素高尿酸血症的诊断高尿酸血症与心血管危险因素及疾病无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议一、HUA的流行病学80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。高尿酸血症患病率变化趋势1.41.314.27.117.710.805101520男性女性198019971999（患病率%）＊方圻等：中华内科杂志2019,22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志2019；2（2）＊＊＊我国心血管危险因素人群中HUA的患病率男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。首都医科大学学报，2019，26（4）：520-524二、尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。三、HUA的诱发因素人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。四.高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的诊断标准正常血尿酸浓度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血症男420umol/l(7mg/dl)女357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平.HUA分型诊断尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型0.48mg/kg/h6.2ml/min尿酸生成过多型0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型0.51mg/kg/h6.2ml/min根据尿尿酸水平进行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸五、HUA与心血管危险因素及疾病HUA与高血压HUA与糖尿病HUA与高甘油三酯血症HUA与代谢综合症HUA与冠心病HUA与肾病HUA与心力衰竭HUA与高血压1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段1972年Kahn等发现,血尿酸的升高是高血压的独立危险因素1973年Klein等证实,在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系ArchInternMed1973,132:401-4101990年后UA与高血压关系研究Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。JHumHpertension,1994,8:6672681;Hpertension,2019,45:28233;高血压杂志，2019，9（2）：160-163HUA与高血压一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系:大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关Hpertension,2019,38:1101-1106;高尿酸诱发高血压发病的机制动物实验提示:高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达MazzaliM,etal.Hypertension2019HUA与胰岛素抵抗及糖尿病两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%提示长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病EuorJEpidem2019,18:523-530;临床内科杂志，2019，22：797-799HUA与胰岛素抵抗■HelenaVuorinen-Markkola等人的临床研究显示，■血尿酸浓度(182-568µmol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)HUA与胰岛素抵抗■多元回归分析表明：■胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。■血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。■血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。■高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（Homa-IR）正相关国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。组别年龄（岁）血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1胆固醇C/umol.L-1甘油三脂C/umol.L-1对照组N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例组N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5《青岛大学医学院学报》，2019，40(3)HUA患者存在明显IR组别空腹胰岛素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰岛素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰岛素分泌曲线斜率C-肽分泌曲线斜率对照组N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例组N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。（t=2.82-10.95,p0.01）《青岛大学医学院学报》，2019，40(3)IR引发高尿酸血症的机理在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高。高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。《青岛大学医学院学报》，2019，40(3);Diabetites,2019,55(11):3536-3638;《中国糖尿病杂志》，16（5）：275-277老年HUA与糖尿病前期PDM国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关，血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。《中国全科医学》，2009，1，20-21老年HUA与糖尿病前期PDM组别例数血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IFG组42497±816.8±0.46.8±0.714.9±0.84.1±1.1-3.2±0.6CG-IFG组36342±486.3±0.36.4±0.812.7±0.73.5±1.0-2.8±0.3t值p值1.880.051.330.051.240.051.850.051.790.051.360.05空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组《中国全科医学》，2009，1，20-21老年HUA与糖尿病前期PDM糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组组别例数血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IGT组32468±765.1±0.59.1±1.112.6±0.52.7±1.1-3.0±0.5CG-IGT组20314±545.1±0.48.1±0.612.5±0.62.8±1.0-2.9±0.5t值p值1.930.051.570.051.870.051.390.051.610.051.480.05《中国全科医学》，2009，1，20-21HUA与糖尿病II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%EuorJEpidem2019,18:523-530;临床内科杂志，2019，22：797-799HUA与高甘油三酯血症我国赵冬等随机抽取北京市自然人群1239例35-64岁个体，探讨血尿酸和甘油三酯的关系，发现血尿酸水平与甘油三酯独立相关，独立于年龄、肥胖、饮酒和胰岛素抵抗等因素。目前有一项关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究，由日本Nakanishi等完成，该研究对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年，发现基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒