药理学11镇痛药

2020/4/201镇痛药Analgesics2020/4/202一、痛觉生理由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素（prostaglandins，PGs）等），作用于神经末梢（伤害性感受器），产生痛觉传入冲动而致疼痛。Analgesics2020/4/203疼痛的外周径路模式图Analgesics疼痛刺激使脊髓痛觉初级传入纤维末稍释放兴奋性递质（SP、谷氨酸），后者作用于接受神经元上相应的受体，将疼痛冲动传入脑内。2020/4/204与疼痛传导有关的神经递质和调质：许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括：神经肽类：P物质（Substancep,SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤.阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。孤啡肽Analgesics2020/4/2051、机体的镇痛系统由脑啡肽能神经、阿片受体、脑啡肽（阿片肽）组成机体的抗痛系统。二、镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）的药物。镇痛药称为麻醉性镇痛药2020/4/206（1）分型现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即μ、κ、δ。其中：μ受体分μ1、μ2，372AAδ受体分δ1、δ2，380AA;κ受体分κ1、κ2、κ3，400AA阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的μ受体激动药。Analgesics2、阿片受体（2）阿片受体分布与功能①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。2020/4/207阿片（opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。3、阿片类生物碱2020/4/208【药理作用】1.CNS系统⑴镇痛镇静：☻吗啡选择性激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。☻对多种疼痛有效（对锐痛的作用钝痛）。☻吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静和欣快，提高痛域，降低对有害刺激的反应。Analgesics1.吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。2.分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。也可以通胎盘屏障。（一）、代表药吗啡2020/4/209⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。⑶抑制呼吸：使呼吸频率减慢，潮气量降低；治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制桥脑呼吸调整中枢。剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。！！！Analgesics⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制下丘脑释放:促性腺释放激素；促肾上腺皮质激素释放因子2020/4/20102.平滑肌⑴胃肠道有致便秘，止泻作用通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，减少消化液分泌，引起便秘，有止泻作用。①兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加②提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。⑵胆道诱发胆绞痛收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。Analgesics(3)收缩支气管平滑肌，大剂量时诱发和加重哮喘。(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。！！！2020/4/20113.心血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)间接扩张脑血管而使升高颅内压主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4.其它：抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。Analgesics1．镇痛:对多种疼痛均有效①可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、癌症等引起的剧痛；②能有效缓解心机梗死引起的剧痛；因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。【临床应用】2.心源性哮喘辅助治疗:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸困难。治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。Analgesics2020/4/2013（一）一般反应治疗量:产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。（二）特殊反应1.久用易产生耐受性和依赖性。Analgesics【不良反应】耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。依赖性Drugdependence：包括身体依赖性和精神依赖性精神依赖性药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应。为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。有时也包括身体状态。2020/4/2014身体依赖性：长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态。若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。Analgesics2.过量引起急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。急性中毒抢救人工呼吸、给氧、给纳洛酮（阿片受体拮抗药）和尼可刹米。精神活性药物(psychoactivedrugs)1.麻醉药品（narcoticdrugs)阿片类、可卡因、大麻等2.精神药物（psychotropicsubstance）镇静催眠药巴比妥类、BDZ类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺3.其它类：烟草、酒精、挥发性有机溶剂【药品滥用（drugabuse)】2020/4/2015可待因（Codeine)作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的1／10～1/12左右。镇咳作用为吗啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和剧烈干咳欣快和成瘾性低于吗啡Analgesics1.镇痛（镇痛强度为吗啡的1／7－1／10）2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当3.能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留4.对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程。哌替啶（pethidine)①镇痛分娩痛（产前２～４ｈ不用）②心源性哮喘和肺水肿③麻醉前给药镇静、诱导麻醉④人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）2020/4/2016【药理作用】与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。美沙酮（methadone）Analgesics芬太尼（fentanyl）短效、强效镇痛药（吗啡的80－100倍）一般不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。1.为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的500～1000倍。2.本品激动受体，对、受体作用弱。3.临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛，也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉。二氢埃托啡dihydroetorphine2020/4/2017部分激动剂（激动κ受体和阻断μ受体）①镇痛作用:强度为吗啡的1／3。②没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。③对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)Analgesics•κ：激动；μ：弱阻断•镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.5～7倍•增加血管阻力，增加心脏作功•对急性疼痛效果比慢性疼痛好•用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛布托啡诺Butorphanol曲马朵（Tramadol)μ受体弱激动剂，NA、5-HT再摄取抑制剂镇痛类似喷他佐辛镇咳为可待因的一半呼吸抑制较弱无明显心血管、胃肠道作用适用于中、重度疼痛2020/4/2018三、阿片受体阻断药对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μκδ临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断：可诱发戒断症状酒精中毒、休克、脊髓损伤等也有一定的疗效研究疼痛与镇痛的工具药。同类药：纳曲酮纳洛酮（Naloxone）AnalgesicsTheendAnalgesics