GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益——T2DM合并CVD患者的治疗新策略黄冈市中医院内分泌科主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享糖尿病与心血管疾病密切相关胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267中国2型糖尿病指南（2010版）ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.EurHeartJ.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病•最重要的心血管系统危险因素之一1•直接影响心血管疾病的发病率和病死率3•2型糖尿病患者的主要健康威胁2•2型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3T2DM患者确诊时，60%患者已经存在CVDDM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，60%以上的患者已经存在CVDEurHeartJSupplements2003;5(SupplB):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗内生胰岛素水平空腹血糖确诊为糖尿病微血管并发症大血管并发症几年到数十年时间中国T2DM诊断标准：FPG≥7mmol/L或2hPG≥11.1mmol/LBartnikM,etal.EuropHeartJ2004;25;1880-90Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.54%中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常21%25%53%24%23%冠心病患者多合并有糖代谢异常诊断糖尿病糖代谢异常正常糖代谢冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系血糖正常(N=947)IGR(N=1,116)新诊糖尿病(N=452)已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Logranktest0.001MattieLenzen,etal.EuropeanHeartJ2006;27(24):2969-2974.T2DM合并冠心病患者血糖控制往往较差N=818名门诊冠脉造影患者0%20%40%60%80%血糖正常T2DM无CAD有CAD糖尿病人群无CAD合并CADP值年龄(岁)59.161.60.03病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03ReisAF,etal.DiabetolMetabSyndr.2014Mar29;6(1):46CAD：冠状动脉疾病传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险发生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.低血糖会增加心血管事件死亡风险*12537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病TheORIGINTrialInvestigators.EuropeanHeartJournal.2013;EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.结果校正相对危险(95%CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115总体死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001总体死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008总体死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312传统降糖药物导致T2DM患者体重增加UKPDS:12年增加高达8kg常规治疗组(n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列本脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–430123459692880100罗格列酮二甲双胍格列本脲ADOPT:5年增加高达4.8kg年数n=41173439306826462263851体重和腰围的增加导致心血管死亡/心血管事件的风险增加8486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险（%）J.Bodegard,etal.Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313体重增加体重未改变CVD：心血管疾病63%时间（年）男性(n=69409)腰围CVD发生率(%)1510508484-9292-9999-107≥107女性(n=98750)CVD发生率(%)腰围1510507676-8484-9292-101≥101BeverleyBalkau,etal.Circulation.2007;116:1942-1951.如何应对T2DM合并CVD患者的治疗挑战？传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加…….我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/体重增加/其他危险因素HbA1C小结（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相关高血糖影响CVD患者的预后传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素•一种由31个氨基酸组成的肽链1•由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1•由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2•可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用1.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–17053.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;4.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.肾脏尿钠排泄心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解骨骼肌葡萄糖摄取血管内皮依赖性血管扩张胰腺新的β细胞形成β细胞凋亡胰岛素生物合成肝脏糖原储存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃肠道动力GLP-1具有多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1脑神经保护神经新生记忆力GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖Rachmanetal.Diabetologia1997;40:205–11.未输注GLP-1输注生理盐水的健康对照者输注GLP-1时间血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少Naucketal.Diabetologia1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖的机制HenquinJ,etal.Diabetes,2000;49:1751-60GLP-1的减重机制GLP-1增加饱食感减少热量摄入Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9•增加下丘脑的饱食信号•减少下丘脑的饥饿信号•抑制胃排空•减少胃酸分泌KimM,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.•心房钠尿肽（ANP）依赖性途径•GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放•ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降GLP-1通过ANP依赖性途径降低收缩压GLP-1RAcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒张尿钠排泄肾Na+血压降低心肌细胞(心房)平滑肌cAMP：cyclicadenosinemonophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交换蛋白，又称为Rapguaninenucleotideexchangefactor4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密核心囊泡FarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets.2014;14(2):126-36.•作用于肝脏细胞：•增加肝脏β氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性•增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成GLP-1对血脂的影响－直接机制•作用于肠道细胞：•在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成β氧化(AMPK;PPARα)胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸摄取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒残留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whic