老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识-郑松柏

·1·中华老年病研究电子杂志2015年11月第2卷第4期ChinJGeriatricsRes(ElectronicEdition),November2015,Vol.2,No.4·指南与共识·老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委员会质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPIs）自20世纪80年代问世至今已二十余年，显著改善了酸相关性疾病的临床结局，对酸相关性疾病的治疗具有里程碑式的意义。由于其突出的疗效和良好的安全性，在临床上的应用范围不断扩大，处方量与日俱增。但近年来，PPIs过度使用(超适应证、超剂量、超疗程)的问题日益突出[1-2]，潜在的不良反应也备受重视[3]。PPIs是老年人的常用药物之一，老年人共病多且经常多重用药，药物间相互作用几率大[4]，药物不良反应发生率高，因此老年患者科学、合理应用PPIs也尤为重要。为此，中华医学会老年医学分会老年消化学组和《中华老年医学杂志》编辑委员会，组织国内部分老年病、消化病和临床药理学专家，制定了本共识，供广大老年病科和全科医师应用PPIs时参考。一、老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制由于老年人肝脏对药物的代谢转化能力降低、肝脏负担加重，肾脏对药物的清除能力降低、半衰期延长、肾毒性增加,因此了解老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制，对合理应用PPIs具有重要意义。PPIs在体内代谢迅速，血浆半衰期均在2h以内，蛋白结合率均在90%以上。PPIs主要通过细胞色素P450系统中的CYP2C19和CYP3A4在肝内代谢，并经肾脏清除。CYP2C19是大部分PPIs肝内代谢的主要途径，80%以上的奥美拉唑、50%以上的埃索美拉唑和兰索拉唑经CYP2C19代谢，其次是经CYP3A4、CYP1A2代谢；泮托拉唑虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较低，且其特有的DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-8757.2015.04.001执笔者：郑松柏姚健风执笔者单位：200040上海，复旦大学附属华东医院消化科、老年医学科通信作者：郑松柏，Email:[e-mail]二相代谢，也降低了其对CYP2C19的依赖性；雷贝拉唑主要经烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸代谢，其次经CYP3A4、CYP2C19代谢。由此可见，常用的5种PPIs对CYP2C19的依赖性存在差异，泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的依赖性较低[6-7]。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的PPIs药代动力学与青年人相似，因此无需调整剂量[8]；但严重肝功能不全患者，其最大曲线下面积值为肝功能正常者的2～3倍，血浆半衰期明显延长，应用PPIs应相应减量[9-12]。PPIs是苯并咪唑的衍生物，主要在小肠吸收，特异性地作用于胃底腺壁细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节——H+-K+-ATP酶（即质子泵），与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，直至新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使胃内pH值24h维持在较高水平，是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂。二、老年人应用PPIs的适应证[3]PPIs主要用于老年人以下疾病的治疗或预防：①消化性溃疡；②胃食管反流病；③急性胃黏膜病变（包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等）；④Zollinger-Ellison综合征；⑤非静脉曲张性上消化道出血；⑥与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌；⑦非甾体类抗炎药或糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤；⑧医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤；⑨慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂（简称慢性糜烂性胃炎）；⑩功能性消化不良。三、老年人应用PPIs的安全性PPIs是目前公认的治疗酸相关性疾病最为有效的药物，该类药物总体安全性良好。一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率为1%～5%，老年人发生率略高。这些不良反应通常较为轻微，为自限性。偶有文献报道PPIs导致过敏性休克、全血细胞减少症、血管炎、·2·中华老年病研究电子杂志2015年11月第2卷第4期ChinJGeriatricsRes(ElectronicEdition),November2015,Vol.2,No.4红斑狼疮、间质性肾炎、支气管哮喘、骨骼肌肉疼痛甚至横纹肌溶解等严重不良反应[13-15]，在临床上应予以重视。胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应，近年来PPIs长期应用的安全性备受关注，但仍存在争议，主要包括以下几方面。（一）骨质疏松与骨折：新近的一些文献报道，长期应用PPIs并不增加骨质疏松及骨折的风险，不应影响PPIs长期应用的临床决策[16-19]。但老年人本身是骨质疏松症的高危、高发人群，PPIs强力抑酸后影响钙吸收，长期钙吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞介导的骨质吸收，诱发或加重老年患者的骨质疏松，从而增加骨折风险。曾有研究提示，每天口服2倍标准剂量的PPIs、连续1年以上会导致髋骨、腕骨、椎骨骨折风险增加[20-23]。为此，我国食品药品监督管理总局2013年5月发布通报警告：长期使用较高剂量PPIs可使骨折风险升高，尤其是老年患者，要求医师开具PPIs处方时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式[24]。（二）肺炎：PPIs的长期应用使胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，导致胃内处于有菌状态。当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施治疗性干预时（如鼻饲管、气管内插管等），含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误吸入肺，从而导致肺部感染[25]。大型病例对照研究结果显示，应用PPIs会增加肺炎风险，且该风险值与PPIs剂量呈正相关[26-31]。短期应用PPIs会增加社区获得性肺炎风险[28，32]。尽管也有不同意见的报道[3，33]，但老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高发人群，也是实施治疗性干预最多的人群，且吞咽协调功能减退，较易发生吸入性肺炎，因此更应尽量避免大剂量、长期应用PPIs，以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用。（三）肠道感染：长期应用PPIs，胃内pH值升高，胃酸屏障功能降低，胃内细菌定植和肠道菌群过度生长[34]，使患者腹泻的发生率增加。多项研究结果提示，长期应用PPIs与难辨梭状芽孢杆菌（clostridiumdifficile，CD）感染的发生及复发有关[10，34-39]；甚至曾有队列和病例对照研究认为，PPIs的应用可能是CD感染的一个独立危险因素[40]。但也有系统回顾和荟萃分析认为，尚无明确证据表明PPIs的使用与CD感染存在因果关系[41]。对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者，应权衡长期PPIs治疗的获益和风险，当患者有致命性的肠道感染，而无紧急抑酸治疗的适应证时，应中断PPIs治疗[42]。（四）缺铁性贫血：食物中的铁为三价铁，需在酸性胃液（pH值＜3）中还原为二价铁，才能在十二指肠和空肠中被吸收。长期服用PPIs抑制胃酸分泌，影响铁的吸收，导致铁缺乏，进而可引起缺铁性贫血[43-44]。当长期服用PPIs的患者出现不能解释的缺铁性贫血时，应考虑系PPIs所致的可能性，如不能停用PPIs，建议补充铁剂，纠正贫血。（五）维生素B12缺乏：胃酸及胃蛋白酶将维生素B12从饮食中的维生素B12-蛋白结合状态释放出来，使之与壁细胞生产的内因子结合，最终被回肠末端吸收入血，故胃内酸性环境是维生素B12吸收的重要条件[44-45]。长期应用PPIs抑制胃酸，可能影响维生素B12的吸收[46]，而老年患者维生素B12缺乏或储备不足较为多见[3，47]，故对长期使用PPIs的老年患者，特别是全身营养情况较差者，可以检测血清维生素B12水平，如缺乏应及时补充。（六）低镁血症：PPIs引起低镁血症的机制尚不清楚。临床观察发现，在服用PPIs3个月及以上（多数在1年以上）的患者可出现低镁血症，主要表现为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常等[24]。对于需要长期PPIs治疗的患者，特别是同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症的药物（如利尿剂）的患者，可考虑在PPIs治疗前对患者进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查，当低镁血症在增加镁摄入仍不能纠正时，建议停用PPIs。尽管该不良反应较为罕见，但考虑到PPIs的广泛应用和低镁血症的严重后果，临床上仍应引起高度重视[8，48-51]。（七）胃底腺息肉（fundicglandpolyp，FGP）：FGP是胃内最常见的息肉，应用PPIs1年以上，FGP发生风险是不用PPIs的4倍[52]，FGP均为良性，停用PPIs后可以退化、消失。前述PPIs长期应用的潜在不良反应，在老年患者中发生的可能性较中青年患者大；坚持个体化原则，合理权衡PPIs治疗的利弊，正确掌握PPIs的适应证、剂量和疗程，不仅可以将其风险最小化，而且还可以降低医疗费用[3]。四、PPIs与其他药物的相互作用应用PPIs后胃内pH值升高，会影响某些口服药物的生物利用度，一些不耐酸的口服药（如阿莫·3·中华老年病研究电子杂志2015年11月第2卷第4期ChinJGeriatricsRes(ElectronicEdition),November2015,Vol.2,No.4西林、克拉霉素等），在胃内pH值升高后生物利用度升高，MIC90（抑制90%的细菌所需的最低药物浓度）降低；而另外一些药物（如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦等），当胃内pH升高后其在胃内的崩解延缓，其生物利用度和血药浓度降低。PPIs主要通过CYP2C19和CYP3A4等代谢，与其他通过这些酶代谢的药物发生竞争抑制，影响彼此的疗效。由于5种PPIs对CYP2C19的依赖性不同，因此PPIs与其他药物发生相互作用的情况也各异。现有的资料显示，老年人常用药物与5种PPIs之间的相互作用，以奥美拉唑的发生率较高，泮托拉唑的发生率最低[12，53]。奥美拉唑或埃索美拉唑与华法林同时使用时，华法林清除率降低[53]，凝血酶原国际标准化比值和凝血酶原时间增加，可能导致患者异常出血，应予以监测；泮托拉唑、雷贝拉唑未发现与华法林、茶碱、克拉霉素及他克莫司等的相互作用[54-56]。血小板聚集抑制剂氯吡格雷与PPIs同为前体药，且都主要通过CYP2C19代谢，两者同时应用将产生竞争抑制，影响氯吡格雷的疗效。曾有研究报道，PPIs与氯吡格雷联用会增加心血管事件的发生率[57-58]。为此，美国食品药品管理局曾在2009年多次就氯吡格雷与PPIs的联用提出了“黑框警告”，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑[59]。若正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPIs，应考虑使用不会产生明显相互作用的PPIs，如泮托拉唑等[24]；或者正在使用PPIs的患者，需要使用抗血小板药物时，应避免选用氯吡格雷。但国内外也有一些研究结果提示，PPIs与氯吡格雷联用并未增加心血管事件的发生率[60-64]，并得到有关指南的认可[18，65]。五、老年人PPIs的合理选用（一）老年人胃酸的现代认识：传统观念认为，老年人胃泌酸功能是减退的或老年人缺乏胃酸，因此临床上曾用稀盐酸治疗老年人消化不良。近二十年的研究证明并非如此，老年人分泌胃液的能力及胃内酸度并未随增龄而减退，老年人的基础酸排量和最大酸排量与年轻人相仿[66]，甚至有研究发现“健康”老年人基础、餐后及胃泌素刺激后的胃酸分泌量比中青年人还要高[67]。老年人胃内基础pH、中位pH和平均pH与中青年人无区别，各年龄段的老年人胃内酸度与年青人相似。新近的研究也证实，随着年龄增长，老年人胃壁细胞内与泌酸功能直接相关的细胞器并无退化表现，H+-K+-ATP酶表达有增加趋势，健康老年人存在维持良好泌酸功能的超微结构和分子生物学物质基础[70]。少数老年人存在低胃酸症（pH＞3.5），是由于患有慢性萎缩性胃体胃炎或严重的幽门螺杆菌感染所致[71-72]。因此，老年人酸相关性疾病与中青年人一样，可以采用PPIs治疗。（二）老年人应用PPIs的基本要