中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-13

第十三章抗高血压药和利尿药AntihypertensiveAgentsandDiuretics引言高血压是常见的心血管系统疾病。世界卫生组织建议高血压诊断标准为：成人血压超过(140/90mmHg)。血压的高低取决于循环血量、外周血管和心排出量，主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节。抗高血压药物按其作用机理分为作用于交感神经药物血管扩张药物作用于肾素-血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药第一节抗高血压药物AntihypertensiveAgents一、交感神经药物SympatholyticDrugs•作用于中枢神经系统的药物•作用于神经末稍的药物•神经节阻断药（一）作用于中枢神经系统的药物NNHNHClClNNHNNNHClOCH3CH3CH2OHOHCOOHCH3NH2NNHNH2NHClClNHNH2ONHClClNONHC盐酸可乐定莫索尼定甲基多巴胍那苄胍法辛利美尼定•特点：具有高度脂溶性，透过BBB,中等程度降压。•盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)为中枢α-肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激动剂，通过抑制交感神经冲动的传出，导致血压下降。•具有口干、镇静、心动过缓等副作用。•莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑啉受体-I，产生降压。•没有可乐定样的副作用。•新一代中枢抗高血压药物。（二）作用于神经末稍的药物NHNOHHHOOORH3COOCOOCH3CH3CH3CH3R=H,R=CH3O,1347820111314161718利舍平美索舍平化学名为11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。又名蛇根碱、利血平。利舍平（Reserpine）NHNOHHHOOOH3COOCOOOCH3CH3CH3CH3H3C1347820111314161718利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应用的有效抗高血压药物。作用机制：抑制转运Mg-ATP酶的活性，使神经递质NE等不被重吸收，囊泡内的神经递质逐渐减少而耗竭，至使交感神经冲动的传导受阻，而表现出降压作用。特点：缓慢、温和而持久利舍平的不稳定性•（1）在光和热的影响下，利舍平的3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。•（2）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。•（3）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的3,4-二去氢利舍平及3,4,5,6-四去氢利血平。•故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。NHCH3OOHHHHOOCNNHN+NHN+OCH3利血平酸3,4-二去氢利血平3,4,5,6-四去氢利血平利舍平的逆合成分析NHNOOHOHHH3CO2COOOOH3CCH3CH3CH3CH3ABCDEH3CCH3ABCDEOCH3NHNOOOHHH3CO2COCH3DECH3OOOHHH3CO2COOOH3COOCO2CH3HHOOH3CO2CHC-C形成酯化内酰胺化亚胺化+Diels-Alder反应•利舍平分子中有6个手性碳，且集中在C、D环，其全合成难度较大，1958年被有机合成大师Woodward合成。•本品的全合成被认为天然产物合成的范例。胍乙啶（Guanethidine）NNHNH2NH机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，使其耗尽。作用较强，用于中度和重度舒张压高的高血压。（三）神经节阻断药主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如美拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。机制：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。CH3CH3NHCH3.HClCH3NCH3CH3CH3CH3CH3美卡拉明潘必啶二、血管扩张药物Vasodilators本类药物直接作用于外周小动脉平滑肌，扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。按作用机理可分为两类：钾通道调节剂NO供体药物（一）钾通道调节剂钾通道调节剂有苯并肽嗪类衍生物、米诺地尔和吡那地尔。苯并肽嗪类衍生物的代表为肼屈嗪（Hydralazine）。肼屈嗪(Hydralazine)具有中等强度的降压作用，舒张压下降较显著，并能增加血流量。前药为托屈嗪(Todralazine),副作用减小。类似物双肼屈嗪(Dihydralazine)作用缓慢持久，适用于肾不全高血压。布屈嗪(Budralazine)用于原发性高血压，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。NNNH-N=CNNNHNH2CH3CH=CCH3CH3NNNHNH2NHNH2NNNHNHCOOC2H5肼屈嗪布屈嗪双肼屈嗪托屈嗪苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸结合。乙酰化授基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类。需依据代谢调整使用剂量。NNNHNH2NNNHNHCOCH3NNNHNH2OH+N-葡萄糖醛酸苷结合物O-葡萄糖醛酸苷结合物米诺地尔（Minoxidil）本身无药理活性，但在胃肠道被吸收后，在肝脏经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。该代谢物使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。NNNNH2NH2OSO3NNNNH2NH2ONNNNH2NH2OOOHOHOHCOO无活性米诺地尔活性N-O-硫酸酯米诺地尔N-O-葡萄糖醛酸苷结合物无活性米诺地尔吡那地尔Pinacidil化学名（±）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙级)胍单结晶水。NNHNHNCNCH3CH3CH3CH3*.H2O特点：口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率约50%，生物利用度约60%，T1/2=3h。合成：以4-吡啶氨基荒酸为原料，在DCC的存在下与3,3-二甲基-2-丁胺反应，再与氨氰缩合制得。吡那地尔的合成NNHNHNCNCH3CH3CH3CH3HNNHSSNNHNHSCH3CH3CH3CH3NH2CH3CH3CH3CH3H2NCN（二）NO供体药物NO供体药物的代表为硝普钠（SodiumNitroprussid）。作用机理：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP的形成增加，导致血管扩张。用以治疗高血压危象和难治性心力衰竭。FeCNCNCNCNONCNNa2.H2O2-2-硝普钠三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinIIReceotorAntagonists（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，系统的两个主要部分是：肾素和血管紧张素转移酶(血管紧张素II)。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶。血管紧张素II是一种作用极强得肽类血管收缩剂。影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物近年来发展较快的两类药物血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡreceptorantagonists)这两类药物均能有效地降低血压，已作为目前临床应用的一线抗高血压药物。（二）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)基于化学组成将此类药物分成三类：含巯基的ACE抑制剂含二羧基的ACE抑制剂含磷酰基的ACE抑制剂含巯基的ACE抑制剂最初从BPFs分离出的替普罗肽（Teprotide）是一种九肽。对ACE具有较大的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现出良好的临床价值。NHNNNNNHNHOOONHNHNHOHONHNHNH2OOONH2OCH3OOOCH3替普罗肽•根据酶对底物结合的特异性并借助于对ACE具有类似的性质的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位点的假想模型。•在此基础上，一系列琥珀酸衍生物被设计合成，经结构修饰改造，卡托普利（Captopril）成为第一个上市的ACE竞争性抑制剂。卡托普利（Captopril）化学名为1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸结构中有两个手性中心都是S,S构型。具酸性，有两个pKa值，一个为羧基的pKa13.7，另一个为巯基的pKa2为9.8。NHSCH2CHCOCOOHCH3由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体内代谢有40%~50%的药物以原药形式排泄，而剩下的以二巯聚合物体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。NSHCOOHOCH3NSCOOHOCH3SOHNH2ONNSCOOHOCH3SOHOOCCH3[O][O]CysCaptopril二硫聚合物卡托普利-半胱氨酸二硫化物卡托普利的合成（1）以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得α-甲基-β-乙酰硫代丙酸；（2）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映异构体混合物(R，S+S，S)；（3）与二环己胺成盐分离获得S,S-体；（4）用氨-甲醇溶液脱去乙酰基制得。CH3COSHCH2=C-COOHCH3CH3COSCH2CHCOOHCH3SOCl2CH3COSCH2CHCOClCH3NHNaOHCH3COSCH2CHCONHNCOOHCH3COSCH2CHCOCH3NCOOHNH3CH3NCOOHHSCH2CHCOCH3CH3OHCOOHS,S-体R,S-体S,S-体+依那普利(EnalaprilMaleate)化学名为(S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰]-L-脯氨酸马来酸盐。又名苯丁酯脯酸。NCH2CH2CH-NHCHCOCOOHCOOCH2CH3CH3CHCOOHCHCOOH.为依那普利那(Enalaprilat)的乙酯，口服后在体内水解为依那普利那，依那普利那是长效的ACE抑制剂，能强烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒张，血压下降。依那普利那只能注射，不能口服。本品是其前药，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶性高血压。依那普利的性质•立体结构SSS左旋-42.30顺反异构•活性强于卡托普利，作用时间长，用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低。ACE抑制剂构效关系的研究（1）与锌离子结合的部位可以分为A部分、B部分、C部分；（2）A部分的巯基有利于与锌离子结合；（3）B部分和C部分是模仿水解的过渡态，通过羧基或磷酰基与锌离子结合。将羧基或磷酰基酯化可制得其口服的前药；（4）X部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；（5）含N的环上必须具有与ACE底物C-端羧酸相似的羧基；（6）当含N的环上连有较大的疏水基团时有利于增强药效和改善药代动力学参数；（7）ACE抑制剂的立体化学与L-氨基酸的立体化学一致时，活性最佳；（8）改变含N的环或X部分构型，活性下降。（三）血管紧张素II受体拮抗剂ACEI作用无选择性使BK及脑啡肽等降解减少，产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。氯沙坦作为第一个AII受体拮抗剂具有口服、高效、选择性好等特点，且没有ACEI抑制剂的副作用。近年来，该类药物的研究取得了很大的发展，目前已有7个新药应用于临床。NClNCH3CH2CH2CH2ClCH2CO2HNNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNNNNSCO2HCO2HCH3CH2CH2CH2伊普沙坦S-8307氯沙坦氯沙坦（Losartan）化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇。NNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNNpKa为5~6，是中等强度的酸，能与氢氧化钾成盐，通常药用氯沙坦的钾盐。口服吸收较好，蛋白结合率达99%，经肝脏代谢为活性代谢物EXP-3174及另外两种无活性代谢物。体内代谢物EXP-3174也具有抗高血压活性NNNHNNClCH3CH2CH2CH2COOHNEXP-3174（活性代谢物)?CH2B