FDA数据完整性法规解读与初步认知

FDA数据完整性法规解读与初步认知112数据完整性指南比较及基础定义13FDA、MHRA、WHO法规的比较3法规发布时间特点MHRAGMP数据完整性定义和行业指导原则2015年3月着重概念定义，将术语、原则、要素列出来；WHO数据与记录管理规范指南（征求意见稿）2015年9月概念系统化、体系化，强调电子记录和纸质记录的比对，而且描述的很详细FDA数据完整性和cGMP合规指南草案2016年4月更具实际指导意义，针对性强，操作性强，PDA数据完整性守则要素2016年4月与WHO大同小异，描述较WHO简单得多，非官方组织，里面特别讲了数据完整性问题及时上报，及时通知药监部门，只强调了概念。4数据完整性基础定义2.1数据完整性。三要素：完全性、一致性、准确性；五大原则：ALCOA可追溯性（attributable）清晰可辨性（legible）即时性（contemporaneously）原始性（original）或真实有效副本准确性（accurate）45数据完整性基础定义可追溯性（attributable）数据可以追溯到产生数据的人5电子记录电子签名特定用户的登录，以及相关联的数据的创建、更改、删除操作的记录纸质记录：手写签名、名字首字母缩写6数据完整性基础定义清晰可辨性（legible）要求数据可读、可理解；6禁止数据修改，包括禁止改写初步数据、中间处理数据备份的数据可读电子记录纸质记录不用铅笔和橡皮不褪色墨水不得使用修正液或涂鸦使用单划线进行记录修改，并记录姓名、日期、原因（相当于审计追踪）记录归档安全可控7数据完整性基础定义即时性（contemporaneously）数据在其产生或观察到的时刻被记录下来；7数据在活动发生时被保存到持久保存的媒介不能在临时存储器中、处理和删除数据系统的日期和时间不能被更改电子记录纸质记录不能倒填不提前填写记录记录日期（必要的时候记录时间）8数据完整性基础定义原始性（original）原始数据应当被审核；应当留存原始数据和/或认证的真实、准确副本，副本保存了原始数据的内容及含义；在记录留存期内，原始记录应当完整、持久而且容易获得、易读；8电子数据的源记录应当被审核数据审核被记录在电子记录中电子记录纸质记录原始记录应当被审核；数据审核应当被记录（纸质记录前面）9数据完整性基础定义准确性（accurate）数据正确、真实、有效、可靠；为了确保包括电子记录和纸质记录中，数据的准确性，应该采取相应控制措施，包括但不限于：对生成打印输出的设备进行确认、校准并维护，如天平和pH计；对生成、保持、发布或归档电子记录的计算机化系统进行验证；1.验证分析方法；验证生产工艺；审核记录；调查偏差、可疑值、超标结果；及其他质量管理体系的风险管理控制91010FDA数据完整性指南的内容以及理解以问答的形式，共18个问题，解答和要求结合目前我看到的情况，针对每个问题做解读2江苏恒瑞医药股份有限公司1111元数据Q1:术语定义——什么是“元数据”审计追踪Q1：术语定义——什么是“审计追踪”Q7:审计追踪应多长时间审查一次？Q8.应由谁来审查审计追踪？静态、动态记录Q1：术语定义——“静态记录”和“动态记录”定义Q10:对于单机计算机实验仪器，例如FT-IR（傅立叶变换红外光谱）仪，保存纸质打印件或静态记录而不是原始电子记录是否可接受？备份Q1：术语定义——什么是“备份”Q12：电子数据何时成为CGMP记录？Q2：何时允许将CGMP数据从决策制定中排除？Q9：电子副本可否用作纸质或电子记录的准确复制品？其他Q3：我们计算机系统上的每个工作流均需要被验证？Q4：如何限制对CGMP计算机系统的访问？Q5：为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？Q6：应如何控制空白文件？Q11：对于主生产和控制记录，可否使用电子签名替代手书签名？Q13：为什么FDA在警告信中援引“系统适用性”或试检、预检、或平衡运行中使用实际样品？Q14：仅保留从重新处理的实验室色谱中得到的最终结果是否可接受？Q15：与质量问题（例如潜在的数据伪造）有关的内部建议，能否在记录的CGMP质量体系之外非正式的处理？Q16：应将对人员培训发现数据完整性问题作为日常CGMP培训计划的一部分吗？Q17：允许FDA检查员查看我的电子记录吗？Q18：FDA建议如何解决在检查中、警告信中或其它监管行动中发现的数据完整性问题？江苏恒瑞医药股份有限公司指南解读12问题Q1:术语定义——什么是“元数据”FDA回答及要求元数据通常被描述为关于数据的数据。元数据包括：数据采集的时间、用户的ID、采集数据的仪器ID、审计追踪、数据采集的方法和数据。要求：数据应当在整个记录的保存期与所有重建CGMP活动所需的相关元数据一起被保存。数据及其元数据之间的关系应以安全和可追溯的方式加以保存。解读与讨论1）关于元数据的定义，实际上要求了数据备份应该备份包括元数据的所有内容。数据的审核也应该审核元数据的全部内容。这些应该分别在SOP中进行规定。2）数据和元数据之间的关系可追溯，主要针对老版本软件产生的数据，应该保存兼容的工作站，保证这些数据可被打开，并有可追溯性。13指南解读13问题Q1：术语定义——什么是“审计追踪”？FDA回答及要求审计追踪是指：a.安全的；b.计算机产生的；c.时间标记的；d.电子记录。是一份“谁，什么，何时和为什么”记录的时序表如：用户名、ID、时间、积分参数、系统访问，数据的创建、修（包括修改理由/再处理理由）、变更、删除的跟踪。解读与讨论1）什么设备或系统需要审计追踪？（实际是对关键质量属性、关键工艺参数、产品放行的一种过程控制）A类，适用于“简单的、不可配置系统”的“非连续数据”的人工读取、人工记录。一次性读取、一次性记录，或者定时周期性读取和记录。比如“天平、台称、温度、湿度、手持式工具……”等的数据记录。B类，适用于“简单的、不可配置系统”的“连续数据”的自动化记录和打印，比如“连续的在线监测数据（洁净室温湿度记录、水系统在线记录、灭菌温度压力的记录……）。C类，适用于大部分“可配置系统”的不含“动态数据或隐含信息”数据的自动化获取、自动化打印记录。比如大部分生产过程控制设备、大部分检验检测设备。D类，适用于大部分“可配置系统”的含有“动态数据或隐含信息”数据的存储管理2）纸质记录替代电子签名和审计追踪的可行性——WHO的《数据与记录管理规范指南》第9节：良好文件规范中说明：只要能够达到GMP的要求，纸质的追踪记录也可以被接受。（任何删改都经过申请、审核、批准）（切记与报警系统一致）14指南解读14问题Q7:审计追踪应多长时间审查一次？FDA回答及要求FDA建议，采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。需要定期审查的审计追踪应包括但不限于以下内容：最终产品检验结果的更改历史、样品运行序列的更改、样品标识的更改、关键工艺参数的更改。FDA建议审计追踪的审查频率应根据系统的复杂程度和用途制定。解读与讨论关于“采集关键数据变更（audittrailsthatcapturechangestocriticaldata）的审计追踪”有两种理解方式：1、产生新数据都会引起运行序列的改变，即产生了新的记录，因此根据这条法规要求，每次实验结束都应对新产生的数据进行审计追踪审查；数据要及时处理，如果需要再处理就的有这些更改的历史等。最终批准记录前审查：此处理解为部门主任审核检验记录、纸质图谱、电子图谱等信息；电子审核记录应该打印出来，附在检验记录中作为记录的一部分；2、涉及到上述项目变更时应进行审计追踪审查。而，这种对检验系统变更、数据处理方法的变更通过台账反应出来，并进行审计追踪的审核。3、是否包括手动积分的情况？15指南解读15问题Q8.应由谁来审查审计追踪？FDA回答及要求审计追踪被认为是相关记录的一部分。根据CGMP负责记录审查的人员，应审查采集与记录相关的对关键数据更改的审计追踪，如他们审查其它记录一样（例如，§§211.22(a)，211.101(c)，211.194(a)(8)例如，所有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准（§211.192）。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。解读与讨论1）按文件要求，复核检验记录的复核人应需要对电子记录和审计追踪进行进行核实。（做不到怎么办？）2）部门负责人、QA专人定期审核，审核期限根据参数影响评估。16指南解读16问题Q1：术语定义——“静态记录”和“动态记录”定义FDA回答及要求静态用于表示固定数据文件，例如纸质记录或电子图像；动态指记录形式允许用户和记录内容之间存在互动。例如，动态色谱记录可以允许用户更改基线、重新处理色谱数据从而使得所得到峰可能更大或更小。解读与讨论静态数据一次生成后：TLC、天平等只能靠打印或拍照。（通常为硬件不足）动态数据：灭菌柜、液相、气相、红外等17指南解读17问题Q10:对于单机计算机实验仪器，例如FT-IR（傅立叶变换红外光谱）仪，保存纸质打印件或静态记录而不是原始电子记录是否可接受？FDA回答及要求某些类型的实验室仪器的电子记录是动态记录，打印件或静态记录无法保留动态格式，而动态格式是完整原始记录的一部分。例如，FT-IR（傅立叶变换红外光谱）产生的光谱文件可以被重新处理，但静态记录或打印件是固定的，不能满足CGMP对保存原始记录或真实有效副本的要求（§211.180(d)）。此外，如果未显示全部光谱范围，污染物可能被排除在外。解读与讨论根据所有产生的动态数据的仪器，应有工作站、审计追踪等内容，能够满足保留全部的电子数据，满足不能被修改、被删除的要求。并且保证电子数据储存和备份的相关要求。18指南解读18FDA回答及要求如果是原始记录的完整副本，纸质打印件或静态记录可满足保存要求（见§§211.68(b)，211.188，211.194）。例如，pH计和天平在数据采集作为原始记录期间可能产生纸质打印件或静态图片。在这种情况下，在采集期间的纸质打印件或静态图片，或真实有效副本应被保存。企业解读所有静态数据需要有打印记录，如天平、pH计、薄层色谱、包材仪器等19指南解读19FDA回答及要求对于数据的控制策略，必须确保原始实验室记录，包括纸质和电子记录，都受到第二人审核（§211.194(a)(8)）以确保所有检验结果被恰当地报告。企业解读1）以公司QC现状，第二人审核纸质和电子记录，全审目前做不到，只能关键内容的审核。（对关键内容进行定义，应包括元数据的内容可入SOP。）电子记录的审核会出现审计追踪。2）审计追踪的审核定期全面，风险控制。20指南解读20问题Q1：术语定义——什么是“备份”FDA回答及要求备份：用来指在整个记录保存期间安全地保存的原始数据的真实有效副本（例如，211.180）备份不应与在正常计算机使用期间所创建的并暂时保存用于灾难恢复（例如，在计算机崩溃或其它中断的情况下）的备份副本相混淆。这种临时备份副本不满足211.68(b)中保存数据备份文件的要求。解读与讨论此处正常计算机使用期间所创建的并暂时保存用于灾难恢复的备份副本应该为计算机使用期间的缓存数据，不能作为备份数据。如：车间灌装机报警记录能够暂存100条，数据如何备份？及时打印副本，并做过备份确认21指南解读21问题Q12：电子数据何时成为CGMP记录？FDA回答及要求当生成数据以满足CGMP要求时，所有数据都成为CGMP记录。数据在执行创建符合CGMP要求的记录时，包括但不限于§§211.100(b)和211.160(a)，你必须记录或保存这些数据。FDA希望设计流程，以便需要被创建和保存的质量数据不被修改。例如，色谱在运行完成后而不是在一天的运行结束后，应被发送到长期存储（归档或永久记录）。解读与讨论数据若保存在本地电脑上，是否存在数据被删除、修改的风险，需要确认或文件规定保证实施。22指南解读22问题Q12：电子数据何时成为CGMP记录？FDA回答及要求在一张纸上记录数据，在数