人卫版药理学第8版-43-人工合成抗菌药

人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类（nitronidazoles）学习要求1．掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应；掌握磺胺类的抗菌作用、作用机制、应用、主要不良反应及其防治；掌握甲硝唑的应用；2．熟悉TMP抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意义；3．了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特点及应用。第一节喹诺酮类抗菌药quinolonesquinolonesThefluoroquinolonemarketisheavilydominatedbyciprofloxacinandlevofloxacin,whichtogethercommand65%($3.3billion)ofglobalsales.Thebroadspectrumofpathogenactivityexhibitedbythesecompounds,alongsidetheirwiderangeofavailableformulations,createssignificantchallengesforcompanieslookingtointroducenovelproducts.HistoryTheevolutionofquinolonesactuallyemanatedfromthediscoveryofnalidixicacidin1962asaby-productofantimalarialresearch,thefirstrepresentativeofthequinoloneswhichwasfoundeffectiveagainstsomeGram-negativeGram(-).Nalidixicacidbecametheleadcompoundformedicinalchemistsforstructuralmodificationstogetmanynewerfluoroquinolonesinordertogetridofitsthreemajorshortcomingsi)narrowspectrumcoveringGram(-)organismsonly(ii)Achievesinadequatetissuelevelsforsystematicinfectionsand(iii)Bacterialresistancedevelopment.一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。【发展概况与分代】分代代表药第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)【各代喹诺酮类的主要特点】分代抗菌特点感染适应症血浓活性抗菌谱耐药性毒性第1代↓↓窄(G-;对铜绿无)++++++泌尿系第2代↓↑扩大(G-,铜绿,部分G+)++++泌尿,肠道第3代↑↑↑广谱++各种敏感菌(G-,G+,衣,支,军,分枝)第4代↑↑↑↑↑广谱++各种敏感菌(G-,G+,衣,支,军,厌氧)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2XNROCOOH12345678【构效关系】基本结构:4-喹诺酮3-羧基和4-酮基是活性所必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。【构效关系】C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基哌嗪环F甲氧基↓甲基哌嗪环【构效关系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,与gyrase的亲和性↑2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙XNOCOOH12345678AB【构效关系】C7引入甲基哌嗪环→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。XNOCOOH12345678AB【MechanismofAction】important1.主要机制：通过抑制细菌DNA回旋酶(G-菌）和拓扑异构酶Ⅳ(G+菌）,干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV【MechanismofAction】important2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrBDNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状但在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋DNA：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性。疑问喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶Ⅳ的作用机制拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在DNA复制时将环连的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)【Resistance】特点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排体系增强（外排泵）。研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone；外排泵抑制剂MC-207110。二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）三、氟喹诺酮类的共性体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使生物利用度↓。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织浓度＞血浓脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度＜血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。【AntibacterialAction】important抗菌性质：广谱杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。【ClinicalUses】important1、泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星【ClinicalUses】important2、呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【ClinicalUses】important3、肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4、流脑鼻咽部带菌者的根除治疗。5、除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【AdverseReaction】important1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用机制：Quinolones抑制GABA与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。NSAID使Quinolones对GABA抑制增强【AdverseReaction】important3、皮肤反应及光敏反应：28%(司氟、氟罗、洛美最多见；莫西-无，左氧氟-极低)。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：（1）过敏反应；（2）光敏性与产生1O2有关。【AdverseReaction】4.心脏毒性：喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现为心律紊乱和QT间期延长。其发生频率随药物品种不同而异，司帕沙星和格帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物,并有剂量依赖性。喹诺酮类药物引起心脏毒性的机制尚不清楚。新药的心脏毒性在临床前均进行严格的研究。【AdverseReaction】important5、软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；6、跟腱炎、肝肾功异常全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱【Caution】important1.不宜常规用于孕妇、授乳妇、18岁以下少年儿童2.禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3.慎与茶碱类、NSAID合用或避免合用。4.与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h5.用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)1.第一个用于临床的氟喹诺酮类药；2.口服F较低，t1/2为3-4h