肾癌靶向治疗进展

肾癌靶向治疗进展复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展pVHL=αVEGFRPDGFRβAxitinib贝伐单抗TemsirolimusEverolimusmTOR舒尼替尼索拉非尼HIFVEGFVEGFR和PDGFR在透明细胞RCC中过度表达PDGFKaelinWGJr.NatRevCancer2002;2:673–682几种肾癌靶向药物临床研究介绍●索坦临床研究介绍●索拉非尼临床研究介绍●贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍●mTOP抑制剂III期临床研究介绍Temsirolimus和Everolimus舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成舒尼替尼临床研究总结●一线治疗的临床研究–在未接受治疗患者中的III期临床研究–与IFN-α对比●二线治疗的临床研究–在细胞因子无法控制的mRCC患者中的II期临床研究舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究III临床试验设计●自2004年8月至2005年10月招募患者●澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,患者报告的结果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,自第三周起9MUsctiw纳入标准•mRCC•组织学分型为透明细胞癌•以前未接受过全身治疗•RECIST可测量疾病•ECOGPS为0或1•器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MU=百万单位;sc=皮下注射,tiw=每周3次随机化分组患者百分比（%）145未评价/失访IFN-(n=346)独立中心分析2916PD4840SD631部分缓解率00完全缓解率6(6~12)缓解率(RECIST)客观缓解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼(n=365)舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组*舒尼替尼与IFN-相比:P0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO20070%5%10%15%20%25%30%35%舒尼替尼®(n=375)干扰素(n=375)PatientswhoachievedpartialresponseP0.00131%(95%CI:26,36)6%(95%CI:4,9)Responseswereassessedbyindependentcentralreview.Partialresponsewasdefinedas≥30%decreaseinthesumofthelongestdiameteroftargetlesions.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY;TherassePetal.JNatlCancerInst.2000;92:205-216.客观缓解率:舒尼替尼组显著高于干扰素组（31%Vs6%）舒尼替尼组中位PFS显著长于干扰素组（独立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO20070510152025301.00.80.60.40.20.0时间(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0个月(95%CI:10.7–13.4)IFN-α中位PFS:5.1个月(95%CI:3.9–5.6)按MSKCC预后因子分组,舒尼替尼都显示了显著的PFS优势48(6%)421(56%)264(35%)N(%)中位PFS(95%CI)1.2月(1.0-2.4)3.9月(2.0-9.8)高危患者3.8月(3.6-4.0)10.6月(8.2-10.9)中危患者7.9月(7.0-10.5)14.5月(11.3-16.8)低危患者IFN-(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC预后因子分组Adaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.OverallSurvivalwithSunitinibversusInterferon-alfa(IFN-)asFirst-lineTreatmentofMetastaticRenalCellCarcinoma(mRCC)SupportedbyPfizerInc.RAFiglin,TEHutson,PTomczak,MDMichaelson,RMBukowski,SNegrier,XHuang,STKim,IChen,andRJMotzer2008ASCO索坦最新生存期数据报告0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=193)Median28.1months(95%CI:19.5-NA)IFN-(n=162)Median14.1months(95%CI:9.7-21.1)HazardRatio=0.647(95%CI:0.483-0.870)p=0.0033(Log-rank)*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*晚期肾癌治疗的重大突破：索坦——第一个且唯一突破2年生存期的治疗0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=193)Median28.1months(95%CI:19.5-NA)IFN-(n=162)Median14.1months(95%CI:9.7-21.1)HazardRatio=0.647(95%CI:0.483-0.870)p=0.0033(Log-rank)*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*对于未接受其他治疗的患者：索坦的生存期是干扰素组的两倍舒尼替尼用于一线治疗的应用●关键的III期临床研究显示，在未接受过治疗的mRCC患者中，舒尼替尼的疗效优于干扰素●该研究证实，对于低危或中危的mRCC患者，舒尼替尼是最佳一线治疗方案●舒尼替尼因此被全球两大指南（EAU/NCCN）推荐为晚期肾细胞癌治疗的一线药物PfizerInc.SUTENT®SummaryofProductCharacteristics.February2008EAU肾癌临床治疗指南First-lineTherapyOptions:•Clinicaltrial•Sunitinib(Category1)•Temsirolimusforpoor-risk(1)•Bevacizumab+IFN(2A)•High-doseIL-2forselectedpts(2A)•Sorafenibforselectedpts(2A)•andBestsupportivecare:*•Clinicaltrial(preferred)•Temsirolimus(1forpoor-risk,and2Aforotherriskgroups)•Sorafenib(2A)•Sunitinib(2A)•Chemotherapy(3):gemcitabineorcapecitabineor5-FUorfloxuridineordoxorubicin(insarcomatoidonly)•andBestsupportivecare:*SubsequentTherapyOptions:(usecrossoverregimen)•Clinicaltrial(preferred)•Sorafenibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)•Sunitinibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)•Temsirolimusaftercytokine(2A)andafterTKI(2B)•IFN(2B)•High-doseIL-2(2B)•LowdoseIL-2IFN(2B)•Bevacizumab(2B)•andBestsupportivecare:*NCCNversion1,2008*PalliativeRT,metastasectomyorbisphosphonatesforbonymetastasesNon-clearcellhistologyProgressionRelapseorstageIVandmedicallyorsurgicallyunresectablediseasePredominantclearcellhistology2008NCCN指南最高级别推荐索坦一线治疗舒尼替尼临床研究总结●一线治疗的临床研究–在未接受治疗患者中的III期临床研究–与IFN-α对比●二线治疗的临床研究–在细胞因子无法控制的mRCC患者中的II期临床研究舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究:研究设计疾病进展•转移性肾细胞癌•细胞因子治疗失败•ECOG0或1研究014•任何组织学类型的肾细胞癌•N=63Motzeretal.ASCO,2004.#4500;Motzeretal.ASCO,2005.#4508.2个独立的，单组临床研究研究终点:ORR,TTP,OS,安全性研究1006•组织学类型：透明细胞癌•N=106舒尼替尼*50mg/天x4周,每6周(治疗4周，停药2周)*剂量减少方法（从50mg/d减至37.5mg/d，然后再减至25mg/d）ORR=客观缓解率;OS=总生存期PFS=无进展生存TTP=至疾病进展时间舒尼替尼单药治疗mRCC患者可获得高缓解率44105研究1006240*63研究0141缓解率(%)舒尼替尼二线治疗患者数1MotzerRJ,etal.JClinOncol2006;24:16–242MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524*至缓解时间:2.3个月（研究者评价）舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长PFS:无进展生存期MotzerRetal.JAMA2006;295:2516-2524.024681012141614.8月(64.1周)(95%CI:10.0,24.2)7.9月(34.2周)(95%CI:5.5,8.2)8.4月(35.5周)(95%CI:7.8,10.4)中位PFS:获得CRorPR的患者n=71中位PFS:SD≥3月的患者n=40中位PFS:所有患者,荟萃分析N=168Time(months)AdaptedfromMotzerRetal.时间（月）0510152025301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524PFS=无进展生存期PFS率中位PFS:8.4个月舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：中位无进展生存期：8.4个月细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier曲线1.00.80.60.40.20OS率时间（月）中位OS:23.9个月(95%CI:14.1～30.7)024681012141618202224262830323436MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883–1887舒尼替尼在二线治疗中的应用●关键的II期临床研究显示，舒尼替尼对细胞因子治疗失败的mRCC患者有效●舒尼替尼因此首先被批准用于晚期和/或转移性RCC的二线治疗PfizerInc.SUTENT®SummaryofProductCharacteristics结论●已证实，舒尼替尼一线和二线治疗mR