造血干细胞移植后真菌感染的防治

造血干细胞移植后真菌感染的防治中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院冯四洲Allo-HSCT后面临的主要问题GVHD感染CMV(巨细胞)侵袭性真菌感染病原菌发病高峰真菌感染致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。念珠菌新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）烟曲霉（SDA）黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）移植后早期真菌感染特点移植后1月内为早期峰病原菌主要为念珠菌抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失,粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用其次为曲霉菌造血干细胞移植后晚期真菌感染的原因持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下调理功能降低网状内皮细胞功能降低免疫球蛋白亚群缺乏造血植入后宿主防御功能缺陷无GVHDcGVHD皮肤与粘膜屏障完整破坏吞噬功能中性粒细胞数正常可能低下中细粒细胞趋化功能及氧化爆发功能正常减低脾功能正常减低造血植入后宿主防御功能缺陷体液免疫功能无GVHDGVHD↓IgGandIgMUpto6-9monthsGVHD消失↓IgA12monthsGVHD消失↓IgG2andIgG412monthsGVHD消失↓继发性免疫反应6monthsGVHD消失造血植入后宿主防御功能缺陷细胞免疫无GVHDGVHD淋巴细胞减少3-4monthsGVHD消失↓T细胞数3-4monthsGVHD消失↓T辅助细胞6-12monthsGVHD消失↓CD4:CD86-12monthsGVHD消失↓对同种抗原刺激反应1-2yearsGVHD消失移植后期真菌感染特点发生时间:移植后2-3月及以后病原菌曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌危险因素:GVHD,皮质激素强烈预处理,移植前曲霉菌病CMV感染,移植物去T细胞脐带血移植,供受者HLA不匹配近年真菌感染的变化趋势早期真菌感染减少氟康唑预防,造血生长因子,allo-PBSCT非清髓性预处理移植后期侵袭性真菌感染增加替代供体增加,周血移植增加,免疫抑制剂更强后期峰延迟Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率(CID2002,34:909-916)非曲菌感染的变化趋势CID2002,34:909-916Seattle造血干细胞移植后曲霉菌感染种类(1993-1998)CID2002,34:909-916异基因移植曲霉菌感染危险因素移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD预防方案包含皮质激素去除T细胞移植曾感染巨细胞病毒性疾病脐带血移植(造血机制恢复慢)异基因移植曲霉菌感染危险因素高龄住非层流病房使用非过滤水系统无关供者移植或HLA不匹配移植严重GVHD，采用皮质激素治疗长期中性粒细胞减少与缺乏移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响BiologyofBloodandMarrowTransplantation2004;10:494-503Seattle资料(1992-2001年)2319例移植患者;无IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后发生IA生存率:IA+/IA-56%/77%(p=0.0001)100天TRM(死亡率)：IA+/IA-38％／21％(p=0.0001)HSCT前抗真菌治疗1月／1月4／6VS6／39例发生IAp=0.001TBI/非TBI或非清髓TRM16／31VS2／14移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT2004;10:494移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT2004;10:494移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT2004;10:494移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT2004;10:494具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响Allo-BMT后侵袭性真菌感染累积发生率(BMT1997;19:801)侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT1997;19:801)cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT1997;19:801)aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood2002;100:4358皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood2002;100:4358HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID2002,34:909移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood2002;100;4358)曲霉菌病死亡率ClinInfectDis2001;32:358曲霉菌不同感染部位死亡率ClinInfectDis2001;32:358治疗患病可能性0363738394041体温(C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110中性粒细胞减少症的患病时间粒细胞经验用药可能患病预防用药未患病针对治疗已患病先发治疗高度可疑治疗策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.造血干细胞移植后感染的基本预防静脉插管,尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131)随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天)CurrOpinInfectDis2001；14:423随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天)异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）304例异基因造血干细胞移植患者Flu400mg/dPO或ivItra溶液2.5mg/kgtid/d或200mg/div用至移植后180d或GVHD停止治疗4周异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）侵袭性真菌感染发生率（Blood2004;103：1527）多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用AnnInterMed2003;138:705140例异基因移植患者随机分组Itra200mgivBid╳2，200mgivqd或口服液200mgBidFlu400mgiv或POqd研究终点至移植后100天随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用AnnInterMed2003;138:705比较所有患者侵袭性真菌感染发生率侵袭性真菌感染诊断难点临床和X现表现大多缺少特征性严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染普通痰标本很难确定致病菌急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初25-33％患者无症状早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞结节状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halosign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia造血干细胞移植后曲霉菌感染治疗后侵袭性肺曲霉病的CT表现光晕征（晕轮告示）异基因移植后晚期曲霉菌肺炎念珠菌病的CT表现治疗前后对比肝脏CT曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用051015202530天半乳甘露聚糖抗原滴度检出限CT检查的指征?0.5?1.0侵袭性真菌感染治疗难点可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病,相当多病人为终末期感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定念珠菌血症的死亡率40%78%0%20%40%60%80%确诊后48h内治疗48h以后治疗InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:83-90.33%83%0%20%40%60%80%100%患者存活率%确诊后治疗经验性早期治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia抗真菌药物选择多烯类－两性霉素B（普通与脂质体）吡咯类药物–咪唑类–三唑类棘白菌素类白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF几种常用抗真菌药物活性比较念珠菌两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑白念+++++++++++光滑念++++++季也蒙念+++++++++克柔念+++++-葡萄牙念++++++++++近平滑念+++++++++++热带念+++++++++++几种常见抗真菌药物活性比较真菌两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑曲霉++++++--皮炎芽生+++++++++粗球孢子+++++++++++新隐+++++++++镰刀菌属+++--组织胞++++++++++毛霉+++---巴西副球孢+++++++++++三种最常用抗真菌药性能比较伊曲康唑两性B氟康唑抗霉菌++-抗隐球菌+++抗念珠菌+++口服+-+蛋白结合率99.8%91-95%12%血药峰浓度1-21-220-30ug/ml半衰期33h24h30h最佳AUC/MIC2212-24两性霉素B抗菌谱广几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)疗效与剂量相关肾毒性及其它输注反应脂型两性霉素B二性霉素B脂质体（L-AMB）二性霉素B胶状分散体（ABCD)二性霉素B脂质复合物（ABLD）脂质体两性霉素B两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B杀菌机制与两性霉素B相同毒副反应较两性霉素B小疗效与两性霉素B相当疗效与剂量相关脂型两性霉素B的药代参数CID2002;35:896氟胞嘧啶作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌与两性霉素B联合有协同作用蛋白结合率低，可进入脑脊液不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药性两种吡咯类的特点比较氟康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径口，静口，静生物利用度(％)8022(胶囊)55(溶液)半衰期(h)22-3515-20蛋白结合率(％)1199.8CSF，穿透性(％)60-801适应证白念，隐脑念珠菌、曲菌不用于尿路感染不良反应肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性动物致畸，致突变伏立康唑抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成适应：侵袭性曲霉菌病与念珠菌病能透过血脑屏障不良反应发生率15%(口服)，30%(静滴)不良反应:可逆性视觉障碍棘白菌素类Echinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，而哺乳类细胞中无此酶，故毒性低对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属但对隐球菌属无效(①葡聚糖成分少②坚厚的细胞壁，药物不易渗入③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用，实验感染中亦有效对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药卡泊芬净适应证：侵袭性曲菌病经其他