钴配合物的合成及生物活性研究进展

第1页（共8页）钴(Ⅱ)配合物的合成及生物活性研究进展作者：李正指导教师：陈书阳摘要：综述了近年来钴(Ⅱ)配合物的合成及生物活性研究，对发展前景作了展望。关键词：钴(Ⅱ)配合物；合成；生物活性；进展0引言金属配合物不仅是无机化学、结构化学重要的研究对象，还因为具有抗癌、杀菌、消炎等广阔的生物活性而受到人们的关注[1~3]。钴是生命科学中极为重要的生命元素，是生物体内必需的微量元素，在氢酶、甲基辅酶M还原酶、一氧化碳脱氢酶、超氧歧化酶和尿酶中均发现其活性中心含有钴离子[4,5]。有关钴的配合物引起众多学者的关注，进行了很多研究工作[6~9]。实验表明，钴配合物对绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌，八叠球菌及大肠杆菌均有较强的抑菌性能[10]。恶性肿瘤现已成为人类死亡的主要原因之一，寻找抗肿瘤药物己经成为药学研究的重大课题。GarcíaTojal课题组[11]的研究工作表明，吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(HL)与过渡金属钴的配合物对Frienderithroleukemia癌细胞和melanomaB16F10癌细胞有较强抑制作用。随着钴(Ⅱ)配合物的合成及生物活性的深入研究，有望发现新的医药品种，为钴(Ⅱ)配合物的综合利用提供理论依据。为更加系统地了解钴配合物的特点，本文综述了几类钴配合物的合成及生物活性研究进展，主要包括：钴配合物的抗菌活性，抗肿瘤活性，以及其他相关的生物活性。1钴(Ⅱ)配合物的抗菌活性１.１苯妥英钴(Ⅱ)配合物的抗菌活性苯妥英(5,5-Diphenylhydantion，简写为Hpht)是治疗癫痫病的首选药物，作为生物配体，苯妥英是以N和O原子为配位原子，与过渡金属形成的配第2页（共8页）合物有着丰富的立体结构和生物活性[12~17]。因此，模拟合成生命体系中过渡金属与苯妥英配体形成的配合物对其结构和性能进行研究，对揭示金属酶的结构，认识生命现象具有重要的意义[18~21]。为此胡喜兰等[22]利用水热法，以苯妥英及2,2-联吡啶(bipy)为配体与醋酸钴反应，合成了钴配合物[Co(pht)2(bipy)](图1)。利用琼脂扩散法分别测定金属盐、配体和配合物对大肠杆菌(Escherichia.coli)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus.aureus)，枯草芽孢杆菌(Bacillus.subtilis)等3种致病细菌的抑菌作用。结果表明，金属、配合物和配体都有一定的抑菌活性，总体上配合物的抑菌活性较强，抑菌效果随浓度的增大而增强。图1配合物[Co(pht)2(bipy)]的晶体结构1.2草酰胺钴(Ⅱ)配合物的抗菌活性草酰胺及其衍生物桥联双核配合物的研究已有许多论文和评述发表[23,24]。景志红等[25]用液体培养基稀释法测试了草酰胺桥联配体和双核配合物对常见几种菌株的抗菌活性，发现桥联配体BCO(二环己酮草酰二腙)只对大肠杆菌和枯草杆菌有较低的抗菌作用。桥联配体BCO与Co(Ⅱ)形成配合物后，能对许多菌种产生抗菌活性，且抗菌活性明显优于桥联配体，特别是[Co2(BCO)(phen)4](ClO4)4对枯草杆菌具有很好的杀菌活性。1.3二茂铁钴(Ⅱ)配合物的抗菌活性二茂铁衍生物具有显著的抗菌消炎性能[26]，近年来引起了人们极大的兴趣，含硫西佛碱与金属形成的配合物也具有广泛的生物活性[27,28]。李文先等[29]合成了二茂铁甲醛缩胺基硫脲西佛碱与Co2+的配合物(图2)，抑菌活性的研究结果，钴配合物对四种细菌(金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、八叠球菌、第3页（共8页）大肠杆菌)均有不同程度的抑菌活性，其中对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性要高于另外两种细菌。图2〔CoL2Cl2〕的结构1.4Schiff碱钴(Ⅱ)配合物的抗菌活性张欣等[30]合成了1-苯基-3-甲基-4-对氯苯甲酸基-5-吡唑啉酮缩L-苯丙氨酸甲醋Schiff碱钴(Ⅱ)配合物[CoL2](CH3OH)(L=1-苯基-3-甲基-4-对氯苯甲酸基-5-吡唑啉酮)。并采用琼脂扩散法测定了配体和配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性，结果表明该配合物对大肠杆菌有很强的抑制作用。配合物和配体都有一定的抑菌活性，但抑菌效果随浓度的变化不成线性关系，两种化合物对大肠杆菌的抑制作用明显强于金黄色葡萄球菌，并且配合物的抑菌活性强于配体[21,31~33]。2钴(Ⅱ)配合物的抗肿瘤活性2.1[Co(C7H7N4S)2](ClO4)的抗肿瘤活性氨基硫脲类化合物，特别是缩氨基硫脲类化合物由于具有较高的生物活性而引起人们的重视[34]。氨基硫脲类席夫碱和过渡金属生成的配合物具有较高的抗癌、杀菌、抗真菌、抗结核和抗肿瘤活性[35~37]。黄凌等[38]使用溶剂热法，吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲与Co(ClO4)2·6H2O反应制备了配合物[Co(C7H7N4S)2](ClO4)，采用SRB法试验了配体和配合物对体外口腔黏膜癌细胞(KB)的敏感性，结果表明，浓度为0.16mg/L时，配合物对细胞杀伤力大于配体，金属与配体作用可能具有加合作用。2.2[Co(bpy)2L]3+、[Co(phen)2L]3+(L=ip,pip)的抗肿瘤活性大部分抗肿瘤药物都是以DNA为靶标，药物分子与DNA的相互作用可引起细胞内DNA损伤，并抑制其复制，从而导致肿瘤细胞凋亡[39,40]。2009年，陈锦灿等[41]对系列抗肿瘤钴配合物[Co(bpy)2L]3+、[Co(phen)2L]3+(L=ip,第4页（共8页）pip)(图3)的几何及电子结构与其抗肿瘤活性的关系进行理论计算研究。具有较大面积的插入配体，及较低的最高占据分子轨道与最低未占据分子轨道轨道能量间隙有利于配合物与DNA的作用，从而增加配合物的抗肿瘤活性，而且配合物的抗肿瘤活性与配合物与DNA的键合强弱呈正相关。图3配合物[Co(bpy)2L]3+,[Co(phen)2L]3+(L=ip,pip)的计算模型2.3榭皮素钴(Ⅱ)配合物的抗肿瘤活性谭君[42]研究表明榭皮素Co(Ⅱ)配合物不但抗氧化活性比榭皮素强，而且其抑制肿瘤细胞生长的作用也比榭皮素强。榭皮素Co(Ⅱ)配合物对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721和肺腺癌细胞A549的生长均有明显的抑制作用，并呈明显的剂量和时间依赖性。3钴(Ⅱ)配合物的其他生物活性3.1氮杂冠醚钴(Ⅱ)配合物对核酸切割的生物活性李凤莲[43]通过琼脂糖凝胶电泳实验研究了氮杂冠醚钴配合物切割DNA的情况。有H2O2存在时，氮杂冠醚钻配合物都可以在短时间内将超螺旋第5页（共8页）DNA切割成缺刻型DNA和/或线性DNA；无H2O2存在时，这种配合物短时间内没有明显的切割活性。但在37℃烘箱中保温较长时间后仍可以有效的切割DNA，并且这种配合物是随着浓度增大切割越明显。3.2Co(phen)32+新型DNA电化学传感器的生物活性马双恒[44]利用自组装单分子膜法，将人工合成的GAPDH特征片断作为特异性探针固定在金电极表面，结合配合物指示剂Co(phen)32+构成DNA电化学传感器。利用制成的DNA电化学传感器对溶液中标准浓度的互补DNA进行定性和定量检测，并探讨了杂交时间、杂交温度、指示剂的选择、吸附条件、再生次数、电化学扫描条件等对DNA传感器杂交检测的影响。结果表明，Co(phen)32+是一种特异性较强的指示剂，能够很好地嵌入到双链DNA的螺旋结构中，从而有效区分互补与非互补序列。4结论与展望钴配合物在化学、生物、医药等诸多领域都具有潜在的应用价值。以药物开发为目的进行钴(Ⅱ)配合物的分子设计与合成时，不仅期待产物的高活性，也应当密切关注药理学研究给予的有益提示，以生物活性、药理学研究指导分子设计。总之，随着钴(Ⅱ)配合物研究的不断深入，寻找到高效、低毒、安全的含钴医药、农药新品种是有希望的。参考文献[1]OhashiF.,UedaS.,TaguriT.,etal.Antibacterialandantifungalmaterialscontainingmetal-tropolonecomplexessupportedbetweenlayersofinorganicmultilayercompounds,andtheirmanufactureandproducts:JP,2008195709[P].2008-08-28.[2]OdisitseS.,JacksonG.E.,GovenderT.,etal.Chemicalspeciationofcopper(Ⅱ)diaminediamidederivativeofpentacycloundecaneapotentialanti-inflammatoryagent[J].DaltonTransactions,2007,11:1140~1149.[3]GautamP.,SharmaN.,ChaturvediK.,etal.Synthesis,characterizationandbiologicalstudiesofCo(Ⅱ)andZn(Ⅱ)metalcomplexeswithdrugloraze-pam[7-chloro-5-(ochlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-one][J].J.IndianChem.Soc.,2006,83(3):269~271.第6页（共8页）[4]JabriE.,CarrM.B.,HausingerR.P.,etal.Science,1995,268:998~1004.[5]AmoldM.,BrownD.A.,DeegO.,etal.Inorg.Chem.,1998,37:2920~2926.[6]张淑华,蒋毅民,张桂英,等.乙酸联吡啶合钴配合物的合成及晶体结构[J].广西师范大学学报:自然科学版,2004,22(4):53~56.[7]禹良才,周春山,梁宏,等.新方法合成配合物异烟酸钴(Ⅱ)[J].广西师范大学学报:自然科学版,2004,22(3):66~69.[8]钟新仙,王湘利,蒋毅民.钴与吡啶-2,6-二甲酸配合物的合成及晶体结构[J].广西师范大学学报:自然科学版,2004,22(1):60~63.[9]钟凡,蒋毅民,许河峰.三-8-羟基喹啉合钴(Ⅲ)的合成及晶体结构[J].广西师范大学学报:自然科学版,2003,21(3):56~59.[10]尹德帅,许兴友,陈智栋,等.新型Co(Ⅱ)配合物的合成,结构和抑菌性能研究[J].人工晶体学报,2009,38(4):1038~1045.[11]García-TojalJ.,García-OradA.,DíazA.A.,etal.Biologicalactivityofcomplexesderivedfrompyridine-2-carbaldehydethiosemicarbazone:structureof[Co(C7H7N4S)2][NCS][J].J.Inorg.Biochem.,2001,84:271~278.[12]NokhodchiA.,BolourtchianN.,DinarvandR..Int.J.Pharm.,2003,250:85~97.[13]MilneP.,WeaverD.F..J.Mol.Struc.,1999,492:19~28.[14]AkitsuT.,KomoritaS.,TamuraH..Inorg.Chim.Acta,2003,348:25~32.[15]HuXL,XuXY,XuTT,etal.Synth.React.Inorg.M.,2006,36:701~704.[16]HuXL,XuXY,XuTT,etal.ActaCryst.,2006,E62:m2352~2353.[17]HuXL,XuXY,XuTT,etal.ActaCryst.,2006,E62:m2974~2975.[18]HuXL,XuXY,LiuHF,etal.ActaCryst.,2006,E62:m2976~2977.[19]HuXL,XuXY,WangDQ,