药物不良反应与药源性疾病

药物不良反应与药源性疾病哈医大四院药学部吴玉波尼美舒利事件2010年11月26日一则关于“2010年儿童安全用药国际论坛”的报道称“尼美舒利用于儿童退热时，对中枢神经及肝脏造成损伤的案例频频出现。一种化学名为“尼美舒利”的儿童退热药，被推上药品安全性疑虑的风口浪尖。此事被称为“尼美舒利事件”。2011年5月20日，国家食品药品监督管理局发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童，康芝药业将因此受到冲击。反应停事件20世纪60年代初发生的反应停事件导致10000例海豹肢畸胎，其中5000例死亡药物性耳聋90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。假药引起的药害事件•2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的“亮菌甲素注射液”出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡，引起了政府和大众的高度关注。•厂家在生产过程中，以“二甘醇”代替了“丙二醇”。SFDA吊销其《药品生产许可证》，收回GMP证书。病人及家属索赔总金额2600余万元。假药引起的药害事件•2006年6-7月，青海、广西、浙江、黑龙江、山东等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。安徽华源严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺，消毒、质检不规范……SFDA停止该厂生产，责任厂长自杀，安徽华源药厂陷入灭顶之灾。•全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡11人。不良反应(Adversdrugreactions)简称ADR，世界卫生组织的广义定义是：为预防诊断或治疗疾病或为改善生理功能而用的适量药物引起的任何有害和非预期反应。2004年3月4日国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁布的《药品不良反应报告和监督管理办法》：药品不良反应是指合格药品,在正常用法用量下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。一、ADR的有关概念与知识二、药品不良反应构成副作用毒性反应后遗效应继发效应撤药反应药物依赖性药物变态反应特异质反应首剂效应（一）副作用（sideeffect）概念：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应特点：1、是药物固有的作用2、停药后很快消退3、较轻微4、为可逆性功能变化副作用随用药目的不同而异二、药品不良反应构成（二）毒性反应（Toxicreaction）概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或组织结构病理变化的反应急性毒性反应剂量过大所致慢性毒性反应长期应用所致二、药品不良反应构成特殊毒性反应1、致畸（teratogenesis）妊娠2周后-3个月用药易发生胎儿畸形2、致癌（carcinogenesis）致癌因子1）环境致癌因子放射线，病毒，化学物质等2）遗传致癌因子3、致突变（mutagenesis）药物导致DNA突变突变癌突变物90%二、药品不良反应构成（三）后遗效应（Aftereffect）概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的生物效应长期后遗效应链霉素导致永久性耳聋短期后遗效应酒醉二、药品不良反应构成（四）继发反应（Secondaryeffect）概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。抗菌素肠道菌群失调二重感染（五）首剂效应（Firstdoseeffect）概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强烈反应。二、药品不良反应构成（六）特异质反应（Idiosyncraticeffect）概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应。特点:1、与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏2、与药理作用无关。二、药品不良反应构成（七）药物变态反应（drugallergy）过敏反应概念：致敏病人对某些药物的特殊反应。特点:1、与药理作用无关。2、与药物剂量无线性关系。3、不易予知。二、药品不良反应构成（八）药物依赖性（drugdependence）概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状态或身体状态,或二者兼而有之。表现:强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神或生理症状二、药品不良反应构成（九）撤药反应（withdrawalresponse）概念：长期用某药适应性突然停药出现症状二、药品不良反应构成三、药品不良反应影响因素病人方面影响因素药物方面影响因素（一）药物方面因素药物本身的作用制剂相关的因素药物相互作用药物作用于机体药物作用于机体药物排泄药物分布药物代谢药物吸收药动学方面个体间敏感性差异生理调节系统靶器官敏感药物受体药效学方面药物作用于机体三、药品不良反应分类AB分类法（77年）：简便易记，广泛采用。A型B型剂量相关性剂量无关型1、A型药物不良反应（剂量相关型dose-relateddrugreactions）特点：1、该反应为药理作用增强所致2、随剂量的增加而加剧3、可预测4、发生率高，死亡率低三、药品不良反应分类A型药物不良反应副作用毒性反应首剂效应撤药反应继发反应三、药品不良反应分类A型药物不良反应ADBCF药物与组织结合肾脏排泄药物吸收血浆蛋白结合药物分布E生物转化A型药物不良反应发生机制1、药动学原因2、靶器官敏感性增强A+BB的受体数目或亲和力增加A型药物不良反应发生机制2、B型药物不良反应（剂量无关型non-dose-relateddrugreactions）特点：1、该反应与正常药理作用无关2、与药物剂量无关3、难预测4、发生率低，死亡率高三、药品不良反应分类B型药物不良反应变态反应特异质反应药物致畸药物致癌致突变三、药品不良反应分类21某些不良反应并不适合此种分类法B类反应成为几乎无共性的高度混杂的类型3药物相互作用无法界定AB分类法的局限性三、药品不良反应分类Rawlins&Thompson新分类法：共分为九类，保留原分类方法中A型的内容，对B型及其它无法分类的ADR，依据发生机制重新进行定义。内容更丰富，定义更细,方便人们找到共同的预防和治疗措施。A类扩大化的B类因促进某些微生物生长引起C类化学刺激D类因特定给药方式而引起E类撤药反应F类家族性反应G类基因毒性反应H类过敏反应U类未分类反应三、药品不良反应分类药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。（一）A类（augmented）反应即扩大的反应A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。三、药品不良反应分类该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅目疮，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。（二）B类（bugs反应）反应由促进某些微生物生长引起的不良反应。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。三、药品不良反应分类许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘胶损伤。（三）C类（chemical）反应即化学的反应这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。三、药品不良反应分类（三）C类（chemical）反应即化学的反应这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。（四）D类（delivery）反应即给药反应三、药品不良反应分类（四）D类（delivery）反应即给药反应植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸人剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用药物无关、B类反应则为药物与微生物之间的直接相互作用。三、药品不良反应分类通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关（五）E类（exit）反应即撤药反应三、药品不良反应分类（五）E类（exit）反应即撤药反应虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应的发生也不是普遍的，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，可乐定和尼古丁等。三、药品不良反应分类某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。（六）F类（familial）反应即家族性反应三、药品不良反应分类某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。（六）F类（familial）反应即家族性反应例如，西方人群10％以上缺乏细胞色素P4502D6，与其他人群相比，他们更易发生受2D6代谢的药物的已知的A类反应，因为他们对这些药物的消除能力较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。例如，有G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。（六）F类（familial）反应即家族性反应三、药品不良反应分类许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。（七）G类（genetotoxcity）反应即基因毒性反应三、药品不良反应分类继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的、因此，减少剂量通常小会改善症状，必须停药。（八）H类（hyPersensitivity）反应即过敏反应三、药品不良反应分类机制未明的反应，如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应和气体全麻药物的恶心呕吐（九）U类（unclassified）反应即未分类反应三、药品不良反应分类我国的ADR监测工作始于20世纪80年代1984年首先在上海开展试点工作1987年卫生部《卫生部药品不良反应监测工作方案》出台，指定上海、北京开展ADR监测工作1989年卫生部在北京成立国家ADR监测中心，首批参加监测有14个单位1994年发展至全国26个省、自治区和直辖市66个医疗单位1995年正式实行药品不良反应监测报告制度1998年3月我国成为WHO国际监测合作计划参加的正式成员药物不良反应监测1999年卫生部药品不良反应监测中心并入国家药品监督局（SDA）1999年11月《药品不良反应监测办法》（试行）颁布2003年全国32个省、自治区、直辖市成立了ADR监测中心2004年3月，中华人民共和国卫生部和国家药品管理局第7号令颁布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，从此我国药品不良反应监测工作正式向规范化、系统化和制度化的轨道上迈进。药物不良反应监测我国药品不良反应监测流程图省市军