无菌药品生产车间改造设计与GMP认证迎检讲义

改造设计与改造设计与GMPGMP认证迎检认证迎检钱应璞[e-mail]@vip.sina.com浙江金华浙江金华个人观点，仅供参考个人观点，仅供参考国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞2目录一、概述二、工艺功能间设计三、人员流动设计四、物料流动设计五、HVAC系统改造设计六、工艺用水系统改造设计七、改造项目的设计确认(DQ)八、某老冻干车间改造设计实例九、无菌制剂车间平面设计实例十、无菌制剂新版GMP认证迎检国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞3概述为什么改造？存在质量风险不满足新法规的要求怎样改？以质量风险控制为目标，围绕生产工艺过程中的问题讨论展开；典型无菌药品生产厂房的工艺组成(工艺法规全符合)国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞4概述(续)改造的设计步骤URS（用户的特定需要）；生产能力的设计；设备的清单和处理能力；各个使用区域的名单及所占面积；各区域洁净度分类；厂房的设计；设备的放置；物料、人员流动间的联系。设计与改造的用户需求企业的剂型、产品的规模；产品的工艺条件；企业的管理方式（物料转移，生产班次安排，设备技术状况）资金状况、运行成本、劳动效率；前瞻性、可发展性；法律法规的要求。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞5概述(续)GMP对设计改造的要求附录1第十三条无菌药品生产洁净区域分区的要求1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗D级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理C级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级背景下的局部A级最终灭菌产品生产操作示例洁净度级别国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞6概述(续)注:(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。(注意C、D轧盖质量风险控制)-6-直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌D级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。C级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。B级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级背景下的A级非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别A级送风静态下达到A级区非活性微粒标准;通过发烟试验证明对小瓶的有效保护，没有房间空气的夹带；无单向流要求，但应当有空气流速的限值且是合理的。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞7概述(续)附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。附录1第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品附录1第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞8概述(续)附录1第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。附录1无菌药品第二十七条洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞9工艺设计的要求生产方式确定环境要求开放式生产密闭式生产密封性原则各生产工艺区域设计应具有封闭性—封闭系统设计概述(续)国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞10概述(续)工艺设计的要求(续)以最严格的控制条件分离不同的区域,区分不同级别和不同区域中最洁净的区域;对关键区建立独立隔离的工艺操作；人员和材料的进出采用定向流动;不同洁净级别间用气锁间进行人流、物流连接；严格体现出未经过灭菌处理的物料不可能进入无菌室内，灭菌处理后的物料不应再经过非无菌区而受到污染；典型开放式生产流程：国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞1111工艺设计的要求(续)洁净/无菌工艺操作区域采用屏障系统设计灭菌设备等构成区域间屏障；墙和门构成建筑物物理屏障；前室、传递箱、传递室构成区域内空间屏障；功能房间之间空气压差构成区域屏障；气锁室、缓冲间、缓冲空气保护装置等构成区域隔离屏障(洁净操作台、层流罩也包括在内)；人员更衣等出入室管理构成人体与区域间屏障；不同区域间通道和贯通部位间的屏障；高效空气过滤器(HEPA)提供的洁净空气形成的差压构成空气的除菌屏障；概述(续)国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞12概述(续)工艺布局要求防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求：分离不同的区域明显区分不同级别和不同区域中洁净级别针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞13概述(续)工艺设计的要求(续)在满足药品生产工艺要求的前提下，应尽量的顺：即物流路线尽量短而不走从复路径，提高产出效率。规范第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，……。规范第四十七条：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞14概述(续)在满足工艺条件的前提下，尽量提高净化效果，节约能源，有空气洁净度等级要求的房间按下列要求布置：合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室内层高；空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方；不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置；空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中；室内易产生污染工序﹑工艺设备应安排在回﹑排风口附近；不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气锁室或缓冲间﹑传递柜﹑门或双扉设备)。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞15工艺功能间设计物料拆包室对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜，通常设计为CNC(生产控制级)或D级区域外的E(1,000,000)级缓冲区域，与工艺操作区域用气锁室隔离开；原辅料称量、配制室规范第五十二条：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行，其趋势是原辅料在仓库分零按批生产指令发放，车间内称量室仅为投料复核。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞16工艺功能间设计(续)称量室可套设于配料间内，洁净级别与配料间相同。为有效控制活性粉料的交叉污染，与工艺操作区域保持相对负压，采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁；最好为其设置专用的更衣室和独立的HVAC系统；国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞17工艺功能间设计(续)配料分零室与取样室通常设置与生产工艺要求相适应的分零室与取样间，其位置可设置在仓库的配料分零室，最好分别独立使用和管理，因取样室的物料为待使用原辅料，而按批生产指令分零的配料室为合格原辅料。简易取样车因其结构方式不满足规范的取样要求；规范第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞18工艺功能间设计(续)称量室粉尘控制设计第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的微粒吹向洁净度要求高的区域。称量工序粉尘控制方式国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞19工艺功能间设计(续)药液配制室药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌与否，配制室设计有很大区别；配制过滤系统控制灌装药液微生物限度从配制至无菌过滤工艺间隔时间尽量短，能有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物;根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。可在B级无菌区域内设置滤液接受室，使过滤后的物料不再受时间间隔的限制；国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞20工艺功能间设计(续)药液配制室(续)通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液接受室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。消毒液配制间宜根据生产工艺设置在适当位置，无菌药品生产应考虑消毒液过滤工艺与B级区域的关系和联系;国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞21工艺功能间设计(续)药液配制罐与过滤器设置(续)序列过滤SerialFiltration；双重过滤Double；冗余过滤/Redundant。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞22B级无菌灌装区域设置水针、冻干生产多条联动线灌装应分区域设置，尽量满足确认与验证要求的方法的重现性和样品的均一性。当同时生产两个以上品种时，应有防止交叉污染的措施，例如气锁、独立HVAC系统等；重点是无菌保护，即A级单向流的可靠性确认（A级理解）工艺功能间设计(续)国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞23工艺功能间设计(续)冻干分针制剂设计中最大风险人工整理半加塞瓶，应避免手工操作对产品的污染灌装机小车冻干机装盒国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞2424工艺功能间设计(续)轧盖工艺要抑制发尘，轧盖设备可选用单头旋转式轧盖机；轧盖前全体的胶塞密封检查（防止跳塞）。风险：轧盖前产品视为处于未完全密封状态应特别注意附录1这句话：“根据已压塞产品的密已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，”轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞25工艺功能间设计(续)轧盖工艺(续)第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十五条轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。可采用新型铝盖，LYOSEALASEPTICCAP,直接在冻干完毕后的压塞过程中完成扣紧铝盖的操作；不需轧盖机，无颗粒物产生。小瓶出冻干机时已完全密封，不再需要A级空气保护。西林瓶轧盖工序设置-轧盖工艺区域设计的两种方式国家食品药品监督管理局高级研修学院钱应璞2626工艺功能间设计(续)国际医药品稽查协约组织(PIC/S)要求(PI0322010-01-08)轧盖机所处洁净室的最低要求是D级,(…经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统、限定操作人员的进入…)对于一个完全验证了的系统来说，虽然最好能在轧盖前将缺陷瓶剔除，但在轧盖后剔除也是可以接受的。瓶塞压