维生素D及其类似物临床应用共识

维生素D及其类似物临床应用共识中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会•20世纪初研究发现维生素D，其与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联不断发现。•维生素D及其类似物的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。•维生素D缺乏和营养不良仍普遍存在，全球约超过10亿人血清25羟维生素D水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L水平。•1,25双羟维生素D是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用。•维生素D在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注。•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性维生素D是什么？维生素D属于脂溶性维生素，又是一种内分泌激素，基本化学结构是胆固醇；维生素D主要由人体皮肤经紫外线照射后合成，少部分从食物(深海鱼、蛋黄等)或补充品中摄入，因此又称“阳光维生素”；维生素D的主要形式：1.主要形式是维生素D2（麦角固醇）与维生素D3（胆骨化醇）。2.在体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D两种形式。维生素D的经典生理功能：1.调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化；•促进肠道对钙、磷的吸收•促进肾小管内钙重吸收2.直接作用于成骨细胞，并通过其间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。维生素D的非经典生理功能：通过分布在组织细胞中的VDR，发挥作用：•抑制细胞增殖•刺激细胞分化•抑制血管生成•刺激胰岛素合成•抑制肾素合成•刺激巨噬细胞内抑菌肽合成•抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。维生素D多系统调节的生理功能：•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性VitaminD参考范围:正常人群参考值020406080总VitaminD测定(μg/L)100严重不足：10μg/L缺乏:20μg/L不足:20–30μg/L充足:30μg/L更多的专家共识认为维持基本健康所需的维生素D浓度应30μg/L（75nmol/L）！人体维生素D缺乏的主要因素日光照射不足（季节、纬度、海拔、着装）膳食摄入不足需要的量增高自身合成速度下降患疾病的影响其他因素：年龄、肤色、空气污染、肥胖、药物。维生素D受到重视的关键原因维生素D即是维生素，又是内分泌激素；在全身各组织器官表面发现维生素D的受体；在健康人群和相应的患病人群中都发现维生素D缺乏的现象。维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）•特殊人群：妊娠和哺乳期女性有跌倒史和/或有非创伤性骨折史的老年人缺乏日照的人群（室内工作、夜间工作）肥胖儿童和成人（BMI≧30kg/m2）接受减重手术的人群维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）•疾病状态：佝偻病、骨软化症、骨质疏松甲状旁腺功能亢进症慢性肾脏病肝功能衰竭小肠吸收不良这种综合症急慢性腹泻、脂肪泻炎症反应性肠病淋巴瘤形成肉芽肿的疾病：结节病、结核病、艾滋病等维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）•某些药物：抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥等。糖皮质激素：泼尼松等抗结核药：利福平等唑类抗真菌药：酮康唑等某些调脂药物：考来烯胺（消胆胺）等。•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性1.佝偻病/骨软化症•生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。•儿童期称为佝偻病，表现为：方颅、手脚镯征、肋骨串珠、严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。•成人后称为骨软化症，早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。2.维生素D缺乏性佝偻病/骨软骨病•又称营养性佝偻病，主因是患者缺乏日照导致皮肤维生素D合成不足，其他原因有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良。•血25OHD10μg/L时可引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症。•1,25（OH）2D相对不足时，肠道钙吸收减少，血钙偏低，刺激甲状旁腺分泌，从而增加肠钙吸收及肾小管对钙重吸收，但升高的甲状旁腺激素抑制了肾小管对磷的重吸收，使血磷下降，骨骼矿化不良。3.维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症•1-α羟化酶缺陷：常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另可见于假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型（PDDRⅠ型），亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（VDDRⅠ型）,为常染色体隐性遗传性疾病。编码1-α羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，致1,25（OH）2D合成减少。出现低钙血症、继发性甲旁亢、轻微低磷血症。血清1,25（OH）2D显著降低是特征性生化改变，活性维生素D治疗良效。•25-羟化酶缺乏：主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25-羟化酶和遗传学25-羟化酶缺乏，使25OHD生成障碍，导致佝偻病/骨软化症。4.维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症•维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型（VDDRⅡ型），又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病，为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的VDR基因突变，导致1,25（OH）2D不能发挥正常的生理作用。血液中1,25（OH）2D显著升高，约有2/3患者并发秃发。5.低血磷性佝偻病/骨软化症的维生素D代谢异常•与成纤维细胞生长因子23（FGF23）有关，包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症•血循环中高水平的FGF23抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。•同时FGF23抑制1-α羟化酶的合成与活性，使血1,25（OH）2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加重低磷血症，导致矿化障碍，发生佝偻病/骨软化症。•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性1.骨质疏松症•骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤，导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。•随着年龄增加，骨质疏松骨折风险显著增加，同时以易伴少肌症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加。•骨质疏松症的发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。充足的维生素D在青少年期促进骨骼构建于矿化，有助于获得较高的峰值骨量。此后，充足的维生素D能帮助维持正钙平衡，减少骨转移失衡和骨丢失加速。2.维生素D在骨质疏松症中的作用•1,25（OH）2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏钙吸收，促进正钙平衡。•维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺素分泌减少继发性甲旁亢发生，进而减轻后者引起的过度骨吸收。•维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR，作用于维生素D反应元件，能调节多种基因表达，影响骨构建、重建和矿化。•维生素D还调节骨骼肌细胞的增生、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要作用。3.维生素D治疗骨质疏松症•研究表明：补充维生素D800—1000IU/d，能够降低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎和髋部骨密度。•跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%，每天补充700—1000IU的维生素D，可明显降低老年人群跌倒发生。•Meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险。•活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用，能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险。尤其适合老年患者或有肾脏疾病的患者。临床常用有阿法骨化醇和骨化三醇。•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性1.维生素D与2性糖尿病•人群研究表明维生素D不足与T2DM发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。•横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。25OHD浓度高者，空腹及糖负荷后2h血糖水平较低。•纵向队列研究和Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低有关联性。•目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。1.维生素D与2性糖尿病•有关维生素D糖调节机制包括：通过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛素β细胞的功能；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。•维生素D可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。•最新研究表明活性维生素D通过下丘脑旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。2.维生素D与心血管疾病•心脏及血管平滑肌中表达VDR及1α-羟化酶和24-羟化酶，维生素D可能通过影响和调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。•维生素D可通过抑制PTH（可降低脂肪分解）的分泌和增加钙（降低肝脏三酰甘油的形成和分泌）水平等途径改善血脂代谢。•低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关，是心血管疾病的独立危险因素。•补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管发病率和病死率的影响存在争议。3.维生素D与肌力和跌倒•肌力下降是跌倒的诱因之一，研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。•维生素D即可通过VDR调节靶基因的转录，直接促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。•观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌力下降，跌倒风险增加。•随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险，尤其基础维生素D水平较低的人群，若同时补充钙剂效果显著。4.维生素D与免疫和肿瘤•1,25（OH）2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。•动物实验显示1,25（OH）2D可预防T1DM、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生。•补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎性反应性肠病的病情。•动物实验和体外细胞培养表明1,25（OH）2D可促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。•多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关。•维生素D概述•维生素D缺乏及其危险因素•维生素D与佝偻病/骨软化症•维生素D与骨质疏松症•维生素D骨骼外作用•维生素D临床应用•维生素D的安全性1.维生素D缺乏•预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D的食物摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。•通常，春、夏和秋季11:00—15:00将面部和双上臂暴露于阳光5~30min，每周3次即可达到预防目的。•缺乏日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐年龄建议补充剂量（IU/d）年龄可耐受摄入上限（IU/d）0~1岁400~10000~6个月10001~18岁600~10006个月~1岁150018~50岁1500~20001~3岁250050~70岁1600~20003~8岁300070岁1600~20008岁4000维生素D缺乏防治措施•建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D1500~2000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是100000IU/d；•建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药的至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。•建议使用普通维生素D2或D3制剂。•不推荐单次超大剂量