药物的杂质检查

1第三章药物的杂质检查2基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。重点：1．药物杂质来源，限量检查及计算2．氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：1.砷盐检查方法原理2．各类热分析法的原理3第三章药物的杂质检查法第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法第三章4第一节概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别5第一节概述一、药物纯度的概念与要求第三章三、杂质的限量检查二、杂质的来源与种类6第三章一药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.1.药物的纯度puritiesofdrugs7第三章一药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求药物纯度的要求是不断提高：例如：杜冷丁：1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30%。再如：盐酸罂粟碱：Ch.P(1985),目视比色检查法；Ch.P(1990),TLC。1.药物的纯度puritiesofdrugs8第三章第一节概述—药物的纯度要求2）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量.不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.9第三章第一节概述—药物的纯度要求b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂GR、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯AR、化学纯CP和实验室试剂LR〕10第三章第一节概述—药物的纯度要求例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等化学试剂不能代替药品使用11第三章一药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求是指药物中存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对人体健康有害的微量物质.2.药物的杂质为保证药品质量,确保用药安全、有效,必须检查杂质,控制药物纯度.12第三章1）对人体有害的如：砷盐和重金属2）影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-一药物的纯度要求第一节概述—杂质的种类与来源13第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按来源可分为2类一般杂质——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.14第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按结构可分为2类无机杂质——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质——中间体、副产物、分解物、异构体残留溶剂15第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按性质可分为3类普通杂质（信号杂质）——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.16第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类a具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质17第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类c药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%.18第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.19第三章第一节概述—杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度二杂质来源药物中可能存在的杂质——决定杂质检查的项目20第三章第一节概述—杂质的来源与种类二杂质来源药物生产过程引入药物贮存期间引入21第三章二杂质来源第一节概述—杂质的来源与种类(4)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.1生产过程中引入(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入22第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)23第三章制剂过程中可能产生新物质如：制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂进一步脱羧转化对氨基苯甲酸苯胺引起毒性反应第一节概述--杂质的来源与种类24第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类(1)保管不善或贮存时间过长(2)包装不当2贮藏过程中引入25第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类　　产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空26第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用27第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD28易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类第三章29第三章第一节概述—杂质的限量检查1杂质限量——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.三杂质限量检查百分表示(%)百万分表示(ppm)限量表示方法30第三章第一节概述—杂质的限量检查2杂质检查的要求三杂质限量检查由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limittest）。31第三章第一节概述—杂质的限量检查三杂质限量检查三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法3杂质检查方法(限量检查法)32操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.管2（对照管）管1（样品管）第一节概述—杂质的限量检查第三章取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.标准对照法33在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.第一节概述—杂质的限量检查第三章不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033如：蒸馏水中氯化物的检查5滴1mL0.2mg/50mL4µg/mL灵敏度法34取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.第一节概述—杂质的限量检查第三章比较法35例：肾上腺素中肾上腺酮的检查第一节概述—杂质的限量检查第三章比较法供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.0536%100供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量%100SCVL写成：4限量计算公式三杂质的限量检查第一节概述—杂质的限量检查第三章37610SCV)ppm(L若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm第一节概述—杂质的限量检查第三章38-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水%01.0%100100251000201.05L例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少(%)？第一节概述—杂质的限量检查第三章39规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,6101000401.0V5)ml(0.21001.0510004V6例2.葡萄糖中重金属的检查方法：第一节概述—杂质的限量检查第三章40例3.溴化钠中砷盐检查第一节概述—杂质的限量检查第三章S==x106=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？41小结1，药物纯度：药物的纯净程度。2，杂质的来源与种类来源：生产和贮存种类：一般杂质和特殊杂质3，杂质的限量检查杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量;计算：识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别。%100SVCL42思考题1,什么是一般杂质和特殊杂质。2,请解释信号杂质和有害杂质。3,请阐明杂质的限量和药物纯度的含义。4,试说明信号杂质的存在对药物有何影响。431.临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是（A）A.所含杂质的生理效应不同B.所含有效成分的量不同C.所含杂质的绝对量不同D.化学性质及化学反应速度不同E.所含有效成分的生理效应不同练习题与答案442．在药物生产过程中引入杂质的途径为(A,B,C,D)A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质453．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为A.0.20g√B.2.0gC.0.020gD.1.0gE.0.10ggLCVS0.2%100%0001.01012%1006已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%464．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC.2ml√D.1mlE.20mlml110100.1101066cSLV47基本要求第二节一般杂质的检查掌握一般杂质检查项目的原理和方法重点：氯化物、重金属、砷盐、铁盐和干燥失重第三章48一般杂质检查规则《药品检验操作标准》