纳米药物与制剂-第5章

第五章纳米药物释放载体5.1简介药物释放体系重要组成部分影响药效的主要因素之一载体材料决定微囊或微球的理化性质1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒，无刺激性4）能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度和可塑性6）具有符合要求的粘性、透过性、亲水性、溶解性、吸湿性、生物相容性及降解性等对载体材料的要求：天然合成或半合成有机材料无机材料高分子材料有机材料（表面活性剂等）无机材料（陶瓷、人工骨等）高分子材料复合材料（牙齿/骨骼等由HA和高分子组成）目前药物载体大多是生物降解性或相容性高分子或高分子复合材料药物释放载体（来源）生物降解性和非生物降解性材料（体内反应）：必须具备以下条件：具有生物相容性降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能5.2高分子药物载体概述天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、壳聚糖等改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化学改性；戊二醛交联壳聚糖等合成高分子：聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇(PVA)、PVP等生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等高分子载体表5-1常用的药物载体高分子材料生物降解性高分子（天然）生物降解性高分子（合成）非生物降解性高分子（合成）非生物降解性高分子（合成）明胶藻酸盐聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯淀粉聚酸酐聚醋酸乙烯酯聚氨基甲酸酯白蛋白聚酰胺聚苯乙烯聚酯胶原聚腈基丙烯酸烷基酯聚硅氧烷橡胶聚乙烯甲壳素或壳聚糖脂肪族聚酯聚丙烯酸酯聚四氟乙烯纤维素聚酰胺合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然与合成高分子材料的对比天然高分子材料优点：生物相容性好，无毒副作用缺点：力学性能较差，批次差异，药物释放速度不可调控合成高分子材料优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄5.3天然高分子材料5.3.1I型胶原（Collagen）来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序.规整的螺旋结构--免疫原性较温和;体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维;物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点性能：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体References(fromgoogle.com):1)BryanJeun;HyukjinLee;SaurabhAggarwal;HailinWang;QiangLi;SukyeonHwang.“ApplicationofCollageninDrugDelivery”2)“Recombinantcollagenandgelatinfordrugdelivery”JournalMetadataSearch:Elsevier-AdvancedDrugDeliveryReviews①成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.②Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。③作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失举例：5.3.2明胶（gelatin）从动物的骨头或结缔组织提炼出来（由煮过的动物骨头，皮肤和筋腱制成的），带浅黄色的胶质，主要成份为蛋白质明胶是氨基酸与肽交联形成的支链聚合物，分子量为Mav＝15000－25000的混合物明胶的生产方法有四种：即碱法、酸法、盐碱法和酶法等，国内外普遍采用的是碱法生产酸法明胶（A型）：等电点=7-9,10g/L的溶液25℃的pH为3.8-6.0碱法明胶（B型）：等电点=4.7-5,10g/L的溶液25℃的pH为5.0-7.4两者的成囊性和成球性无明显差别，可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型酸法明胶（A型）：用稀酸(约0.5％HCl)处理胶原使其转化为明胶。处理时间仅需10～48h。胶原在酸解过程中因pH值低，酰氨解反应缓慢，杂质除去程度较低。因此，酸法明胶的等电点高(pH值7～9)，并有很好的染色性能，但其理化性能和照相性能都不及碱法明胶。酸法工艺源于美国，它特别适用于胶原交联少的原料，如猪皮、小牛皮、小牛骨等。主要用途有食用胶、胶囊用胶，以及感光材料辅助层用胶等碱法明胶（B型）：将牛皮或猪皮在石灰水预浸、水力除污、放入浸渍池中，用2～4%的石灰水（比重1．015～1.035）浸渍。湿皮与水的比例为1:3～4，pH值为12.0～12.5。温度最好在15℃，时间为15-90d。此工序称“发皮”；是明胶生产的要害工序之一。待皮块膨胀后，捞出用水充分洗涤，经过多次洗涤，最后pH为9.0～9.5。洗涤后，用酸中和剩余的石灰。熬胶浓缩，凝胶干燥。优点：（1）良好的生物降解性，降解产物无毒（2）良好的生物及组织相容性，几乎无抗原性（3）具有可以连接其它配体的活性基团（4）可以用多种方法制备微囊或微球（5）可采用醛类或辐射方法交联固化，缓释的时间长短由交联度调控（6）较大的包封率和载药量，载药微球可长期贮存（25年以上）无明显变化应用：明胶载药微球，如阿霉素明胶微球、丝裂霉素明胶微球、甲胺喋呤明胶微球等阿霉素磁性明胶微球可靶向释放在癌症病灶部位References:1)“GelatinMicrospheresandSpongesforDeliveryofMacromolecules”,JournalofBiomaterialsApplications,Vol.16,No.3,227-241(2002)2)Preparationandcharacterizationofcrosslinkedgelatinmicrospheres,JournalofAppliedPolymerScienceVolume58Issue1,Pages95-100(2003)5.3.3壳聚糖(chitosan)来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉结构：以ß-1，4键合的多糖，氨基可带有正电荷性能：⑴无免疫原性--很好的植入材料⑵可进行化学修饰--强度不同的纤维材料⑶可进行交联--凝胶材料⑷利用带电性能可以调控物理和化学性质，具有智能靶向控制释放功能（胃部释放）用途：⒈药物释放包埋材料，具有优良的成囊和成球性，在体内可溶胀成水凝胶⒉细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂⒊酶／抗原／抗体等的良好载体４.破伤风毒素／胰岛素／降钙素等多肽肺部给药载体，可提高生物利用度５．制备DNA纳米球，能有效介导基因转染６．衍生物如：琥珀酸－壳聚糖和邻苯二甲酸－壳聚糖可作为结肠定位给药系统载体作为药物释放材料的文献报道：１．ChandyT,RaoGH,WilsonRF,DasGS,“DevelopmentofPoly(lacticacid)/ChitosanCo-matrixMicrospheres:ControlledReleaseofTaxol-HeparinforPreventingRestenosis”,DrugDelivery,2001,8(2),77-86２．RisbudMV,BhondeRR,“Polyacrylamide-ChitosanHydrogels:inVitroBiocompatibilityandSustainedAntibioticReleaseStudies”,DrugDelivery,2000,7(2),69-755.3.4聚羟基烷基酸酯(polyhydroxyalkanoates)来源：由微生物合成，分子量由一万到十几万，研究最多的是聚ß-羟基丁酸酯（PHB）结构：COCH2CHCH3On性能：–均聚物高度结晶性、脆、憎水性–低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分）–可进行共聚改性用途：⒈药物控释载体⒉缝合线⒊人工皮肤举例：聚羟基丁酸与30%羟基戊酸共聚，商品名为:Biopol.材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.References:1)“Preparationandcharacterizationofnativepoly(3-hydroxybutyrate)microspheresfromRalstoniaeutropha”,BiotechnologyLetters,Volume22,Number18,September20002)“PreparationandDrugDeliveryofMicrospheresfrom3-Hydroxybutyrateand3-HydroxyvalerateCopolymers”,臺北科技大學學報第四十之一期,1995.3)“Controlledreleasehydroxybutyratepolymermicrospheres”,UnitedStatesPatent50230815.3.5海藻酸盐（多糖类化合物）来源：从褐藻中稀碱提取而得性质：钠盐可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，其钙盐不溶于水，但在不同pH值下会发生离子交换成为海藻酸（酸性条件）或其一价盐（中性或碱性条件）。CaCl2海藻酸钠——成囊或球具有结肠靶向性载药途径：（1）成球后在药液中膨胀（2）与海藻酸钠混合，在成球时直接包入References;1)Productionofalginatemicrospheresbyinternalgelationusinganemulsificationmethod,InternationalJournalofPharmaceutics,Volume242,Issues1-2,21August2002,Pages259-2622)Alginatemicrosphere-collagencompositehydrogelforoculardrugdeliveryandimplantation,JournalofMaterialsScience:MaterialsinMedicine,1573-4838(Online),Volume19,Number11/20085.3.6蛋白类：白蛋白（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）玉米蛋白鸡蛋白小牛酪蛋白均为生物可降解材料，无明显抗原性温度加热固化交联或化学交联剂（？）固化5.3.7淀粉与葡聚糖来源：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等来源不同，分子中的直链和支链的结构不同羟乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作为载体材料制备：淀粉微球、纳米粒子，淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒葡聚糖（dextran）：来源：水果、农作物、植物中，如：麦类作物青稞中β－葡聚糖平均含量为5.25％特点：（1）抗血小板活性（2）抗纤维蛋白活性（3）低血容量情况下的血浆容量扩增（4）通过降低血液浓度和阻止红血球聚集改善微循环（5）β－葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病的作用，后又陆续发现β－葡聚糖的调节血糖、提高免疫力、抗肿瘤的作用References：1)“PreparationandAdsorbabilityofDextranMicrosphereswithUniformDiameter”,CHINESEJOURNALOFPOLYMERSCIENCE,2005,23(4)如：pH敏感的GMA修饰葡聚糖水凝胶由甲基丙烯酸缩水甘油酯（glycidylmethacrylate,GMA）修饰葡聚糖(dextran,dex)水凝胶；载药凝胶在人工胃液中的释药速率明显低于人工肠液，吸收药物凝胶在人工肠液中12h药物累积释放率约为43%，而在人工胃液中仅释放22%.应用：5.3.8环糊精（Cyclodextran，CyD)（1）环糊精：是将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。α,β,γ环糊精：分别由6，7，8个葡萄糖分子构成；β环糊精最