纳米药物与制剂-第2章

第二章纳米药物的分类药剂学纳米粒：纳米药物纳米载体药物：溶解或分散有药物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物胶束等纳米颗粒药物：直接由原料药加工成的纳米粒1－1000nm2.1简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射、经皮给药途径，提高吸收和靶向性。2.2纳米囊和纳米球—纳米粒粒径＜100nm的聚合物胶体给药系统根据药物微粒的制备方法可分为:载体：聚合物PLA，PLGA，Chitosan，Gelatin等，包载亲水性或疏水性药物。适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。Solventevaporationgrinding2.3聚合物胶束载药系统（Micelle)嵌段或接枝聚合物（亲水性—疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。特点：适合携带不同性质药物，适于静脉注射给药途径，可增溶并提高吸收。Micelles（胶束）临界胶束浓度(CriticalMicelleConcentrationCMC):表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度，称为临界胶束浓度，亦称胶团。表面活性剂分子：一端亲水(hydrophilic)，一端亲油（疏水）(hydrophobic)；谓之双亲性(amphiphilic)。一定温度下，不同表面活性剂的CMC不同，形成胶束的分子缔合数不同，见下表CMC越高，胶束经稀释后越易解缔合；CMC越低，胶束越稳定。高分子表面活性剂比低分子表面活性剂具有较低的CMC，作为药物载体更稳定。胶束：水溶液体系反胶束：非水溶液体系，CMC不确定，缔合数10混合胶束：由多种表面活性剂组成如：由A、B两种表面活性剂得混合胶束的CMC计算式：BBAACMCxCMCxCMC1式中xA、xB为A、B的摩尔分数xA+xB=1各种胶束形态：临界胶束浓度下的物理性质变化胶束增溶机理：聚合物胶束药物载体系统的制备方法2.4纳米脂质体（liposome）脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。粒径～100nm，由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、乙醇胺等PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层载药特点:脂质体类型：单室脂质体（SUV：粒径小于100nm;LUV：粒径在100-1000nm）稳定性：SUVLUV包封率：SUVLUV多室（层）脂质体（MLV）：多相脂质体：含有表面活性剂的乳液，以单室或多室为主及少量O/W或W/O/W乳剂共混悬在水相的多分散体系多功能脂质体：pH敏感、温度敏感、多糖被复脂质体及免疫脂质体等中性、正电性、负电性脂质体脂质体的制备方法（Ref:药物新剂型与新技术，2ndEdi.,pp129)薄膜法逆相蒸发法复乳法熔融法注入法冷冻干燥法pH梯度法表面活性剂处理法SLN：以固态的天然或合成类脂如磷脂、甘油三酯、长饱和脂肪酸等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中，制成粒径约为50nm－1000nm的固体胶粒给药系统成分：脂类（熔点高，常温固态）乳化剂及共乳化剂水2.5固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles,SLN）制备方法：(1)热融－分散法(2)高压乳化法(3)超声分散法(4)微乳稀释法(5)溶剂乳化法(6)乳剂溶剂/蒸发法优点：1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生产，具有一定缓释作用。2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。缺点：1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、粒径增大、药物泄漏等2）存在多种胶体结构3）呈现爆发释放模式由智能材料（smart）载体和药物组成，通过对温度、pH值以及光、电、磁等的改变来控制材料的性质发生变化，进而控制药物的释放。2.6智能化纳米药物传输系统PH控制温度控制磁性控制光控制智能控制载体系统：思考题1）控制释放药物系统与传统药物释放系统相比具有哪些优势？2）对于纳米药物胶束来说，选择临界胶束浓度高的还是低的好，为什么？3）pH控制药物释放的原理是什么？温度控制药物释放的原理是什么？试举例说明。PH控制载体壳聚糖结构图:壳聚糖:含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后可形成水凝胶。PH＞7：（-NH2）有氢键、疏水链相互作用力，凝聚收缩，药物包埋其中不释放。PH＜7：（-NH3﹢）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。靶向位置：?胃部,pH=?高分子链上含有-COOHPH＞7时，以-COO存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PH＜7时，以-COOH存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。②聚α-甲基丙烯酸或聚α-乙基丙烯酸类：—靶向位置：肠部，pH=?LCST：LowerCriticalSolutionTemperature(线型)LowerCriticalSwollenTemperature(交联型)温度控制载体交联型线型如：聚N-取代基丙烯酰胺类CH2CHCONRR'Ref.:H.Y.Liu,X.X.Zhu,“LowercriticalsolutiontemperaturesofN-substitutedacrylamidecopolymersinaqueoussolutions”,Polymer,1990,40,6985-6990PolymersAbbrev.RR’LCST(℃)Poly(acrylamide)PAAHHSolublePoly(N,N-dimethylacrylamide)PDMAMeMeSolublePoly(N-ethylacrylamide)PEAHEt82Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32Poly(N,N-diethylacrylamide)PDEAEtEt32~34Poly(N-tert-butylacrylamide)PTBAHtBuInsolubleRR'=H,CH3CH2CH3CHCH3CH3etc.or,表5-3聚N-取代基丙烯酰胺LCST值磁性控制系统如：R.Langer等微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物将胰岛素等药物包埋其中，通过磁场变化使聚合物内部空隙变化,提高药物释放速率饭前释加磁场,提高胰岛素释放量,控制饭后血糖含量，如下图所示：图1-4磁性聚合物X-射线照片SynthesisofNanoparticle-PEG-InfraredDye-Cltx磁性微球在诊断成像方面的应用86420CoronalaAxialNP-PEG-SIAcNP-PEG-CTXdSagittalbNP-PEG-CTXshowssignificantMRIcontrastenhancementinthetumorregionascomparedtocontrolnanoparticlesInvivoMRimagingTumorSunetal.,Small4(3),372-379(2008).热融－分散法:即将热的0/W微乳分散于冷水中，Marengo等将Epikuron200和热水加入到融化的硬脂酸中，制备温度(70±2)℃。将助乳化剂牛胆酸钠盐加入到上述热混合物中，在(70±2)℃下搅拌，形成热乳剂，用新研制的设备形成SLN。其原理是用高压推动液体通过狭缝，高速切变效应和空化作用使液体分散为亚微米级的液滴，此法是制备SLN的可靠技术，包括热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备SLN，载药熔融脂质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设备制备，再在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳匀，其初级产品是纳米乳，类脂先呈液态，冷却后形成固态粒子，由于粒径小和乳化剂的存在，类脂的重结晶缓慢，产品以过冷熔化物形式可保存数月之久；冷乳匀法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂类，制备的SLN具有较大的粒径和较广的粒子分布，冷乳匀技术可以克服由于高温引起的敏感性药物降解，降低乳化过程中药物在水相中的分布，同时避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成。超声分散法:将药物和类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得小而均匀的SLN。本法广谱而易于操作，但产品中常混有微米级的粒子，此外还需要考虑超声仪探头的金属污染。微乳稀释法微乳是由脂质相、表面活性剂、助表面活性剂和水所组成的透明澄清的溶液，需在脂质熔点以上温度制备微乳。方法：将低熔点的脂肪酸、乳化剂和水一起混合，在65℃－70℃条件下搅拌形成微乳，然后在搅拌下将其稀释分散在2℃－3℃的冷水中，即可得到SLN的胶体溶液；稀释过程与微乳的组成密切相关，由于稀释所制备SLN的类脂含量较高压乳化法低，获得的SLN颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成而非机械搅拌所致。如以硬脂酸作为油相，磷脂作为表面活性剂，乙醇作为助表面活性剂，纯化水为水相，在磁力搅拌下将热乳剂分散在冰水中，获得SLN溶剂乳化法将脂质材料溶于有机溶液中(如环已胺、氯仿、二氯甲烷等)，然后加入到含乳化剂的水相中，进行乳化，最后蒸去有机溶剂得到SLN的稳定分散系统，本法相对于高压乳化法的优点是可避免引入任何热应力，缺点是难以完全除尽有机溶剂的引入，当大规模生产时，也会遇到基于溶剂挥发技术聚合物纳米粒所出现的类似问题。乳剂溶剂/蒸发法以丙酮或甲醇为“水相”，以水不溶有机溶剂为“油相”，分散成细微液滴，在蒸发溶剂后形成固体纳米粒