系统性红斑狼疮-第九版内科学

第四章系统性红斑狼疮目录第一节概述第二节病因、发病机制及病理特征第三节临床表现第四节实验室检查第五节诊断与病情评估第六节治疗与预后重点难点熟悉了解掌握系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）的临床表现、诊断标准、鉴别诊断和治疗要点SLE的自身抗体检查SLE的病因、发病机制和病理特点SLE的定义是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病临床上常存在多系统受累表现血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体SLE的流行病学特征患病率因人群而异•全球12～39/10万，北欧40/10万，黑人100/10万•我国患病率为30.13～70.41/10万，汉族人SLE发病率位居全球第二女：男=1：920～40岁的育龄女性高发内科学（第9版）一、SLE的概述遗传因素流行病学及家系调查：SLE患者第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE患者家庭；单卵双胞胎患SLE者5～10倍于异卵双胞胎易感基因：已证明SLE是多基因相关疾病。有HLA-Ⅲ类的C2或C4的缺损失，HLA-Ⅱ类的DR2、DR3频率异常。环境因素阳光：紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。药物、化学试剂：一些药物可以使得DNA甲基化程度降低，从而诱发药物相关的狼疮。微生物病原体雌激素女性患病明显高于男性在更年期前阶段为9∶1儿童及老人为3∶1内科学（第9版）二、病因及发病机制致病性自身抗体以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如抗DNA抗体可与肾组织直接结合导致肾小球损伤抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体引起抗磷脂综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产）抗核糖体抗体又与神经精神狼疮相关易感基因致病性免疫复合物（IC）机体清除IC的机制异常IC形成过多（抗体量多）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出T细胞和NK细胞功能失调内科学（第9版）二、病因及发病机制主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在身体任何器官中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍受损器官的特征性改变：苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）“洋葱皮样病变”，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉内科学（第9版）二、病因及发病机制全身表现发热、疲倦、乏力、纳差、肌痛、体重下降等皮肤与黏膜表现急性、亚急性、慢性皮肤型红斑狼疮：颧部蝶形红斑、丘疹鳞屑性红斑、环形红斑、盘状红斑血管炎：指掌部和甲周红斑、指端缺血口腔及鼻黏膜无痛性溃疡脱发（弥漫性或斑秃）浆膜炎肌肉关节表现关节：对称性多关节炎、Jaccoud关节病肌炎内科学（第9版）三、临床表现颧部蝶形红斑指端缺血坏疽肾脏表现肾小球肾炎：狼疮性肾炎（LN）I-VI型肾间质－小管病变肾血管病变肾后性梗阻性肾病终末期肾病（ESRD）血液系统表现贫血：慢性病贫血、自身免疫性溶血性贫血、微血管病性溶血白细胞减少：淋巴细胞减少血小板减少：ITP、TTP、CAPS（灾难性抗磷脂综合征）凝血功能异常：抗磷脂综合征、获得性血友病内科学（第9版）三、临床表现病理类型病理表现临床表现尿异型红细胞蛋白尿肾功能轻微系膜型狼疮肾炎光镜下正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积-～+-正常系膜增生型狼疮肾炎系膜细胞增生或伴系膜区免疫复合物沉积+～++-～+正常局灶型狼疮肾炎受累肾小球＜50%-～++～++正常Ⅲ（A）型局灶增生性Ⅲ（A/C）型局灶增生硬化性Ⅲ（C）型局灶硬化性弥漫型狼疮肾炎受累肾小球≥50%++～+++++正常～轻度受损ⅣS（A）弥漫节段增生性ⅣG（A）弥漫球性增生性ⅣS（A/C）弥漫节段增生硬化性ⅣG（A/C）弥漫球性增生硬化性ⅣS（C）弥漫节段硬化性ⅣG（C）弥漫球性硬化性膜型狼疮肾炎可与Ⅲ型或Ⅳ型同时出现-～++++正常～轻度受损严重硬化型狼疮肾炎90％肾小球呈球性硬化-～+-异常狼疮性肾炎的病理分型（国际肾脏病学会和肾脏病理学会2003年标准）和临床表现神经系统表现（神经精神狼疮，NPLE）认知障碍，尤其是记忆、推理异常癫痫发作精神、情感障碍：各种幻觉、妄想、躁狂或抑郁状态头痛横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病脑血管病变、脱髓鞘综合征格林巴利综合征、自主神经病、单神经病、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病及多发性神经病等心血管表现心包炎、心包填塞心肌炎、心律失常、心力衰竭Libman-Sacks无菌性疣状心内膜炎内科学（第9版）三、临床表现肺部表现胸膜炎和胸腔积液肺间质性病变弥漫性肺泡出血（DAH）肺动脉高压皱缩肺综合征消化系统表现自身免疫性腹膜炎缺血性坏死性肠病、肠出血、肠穿孔失蛋白肠病狼疮肝炎眼部表现眼底变化，如出血、视乳头水肿、视网膜渗出物等视网膜中央动脉或静脉闭塞视神经炎常规检查血尿便常规、肝肾功能、血沉、C反应蛋白、球蛋白定量、补体特定受累器官的相关检查：24小时尿蛋白定量、腰穿、骨髓涂片自身抗体抗核抗体谱：出现在SLE的有抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体谱（抗Smith、SSA、SSB、u1RNP、rRNP抗体）抗磷脂抗体：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体抗组织细胞抗体：如抗红细胞膜抗体（Coombs‘试验）、抗血小板相关抗体、抗神经元抗体其他，如类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体影像学检查：头颅MRI/CT、肺高分辨CT、超声心动图、关节MRI、血管造影等病理活检：肾活检内科学（第9版）四、实验室检查内科学（第9版）美国风湿病学会（ACR）1997年修订的SLE分类标准1．颊部红斑位于颧部的固定红斑，扁平或突起的红斑2．盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3．光过敏从病史中得知或医生观察到患者对日光有明显的反应，引起皮疹，4．口腔溃疡医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5．关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液6．浆膜炎由心电图发现，或摩擦音或有积液证据的胸膜炎或心包炎7．肾脏病变尿蛋白0.5g/24h或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8．神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9．血液学疾病非药物所致溶血性贫血，或白细胞4.0×109/L至少2次以上，或淋巴细胞1.5×109/L至少2次以上，或血小板100×109/L10．免疫学异常抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性11．抗核抗体在没有任何已知能引起ANA药物存在的情况下，免疫荧光或其他相似检测方法检测到滴度异常五、诊断及病情评估内科学（第9版）系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评分表现定义8抽搐近期出现，除外代谢、感染、药物所导致者8精神病由于严重的现实感知障碍导致正常活动能力改变，包括幻觉，思维无连贯性、思维奔逸，思维内容贫乏、不合逻辑，行为异常、行动紊乱、紧张行为。除外尿毒症或药物所致者。8器质性脑病综合征脑力改变如定向差，记忆力差，智能差。起病突然并有波动性，包括意识模糊，集中力减退，不能持续注意周围环境，加上至少下述两项：知觉力异常，语言不连贯，失眠，白天困倦，抑郁或亢奋，除外由于代谢、药物或感染引起者8视觉障碍狼疮视网膜病变：包括细胞状小体，视网膜出血，脉络膜出血或渗出性病变，视神经炎。除外由于高血压、药物或感染引起8颅神经病变近期出现的运动性、感觉性颅神经病变8狼疮性头痛严重、持续的疼痛，可以是偏头痛，镇静止痛剂无效8脑血管意外近期出现，除外动脉粥样硬化8血管炎破溃、坏死，手指压痛结节，甲床周围梗死，碎片出血，或为活检或血管造影证实之血管炎五、诊断及病情评估内科学（第9版）系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评分表现定义4关节炎至少两个关节痛并有炎性体征，如压痛、肿胀或积液4肌炎近端肌痛，无力并有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌电图改变或活检证实有肌炎4管型红细胞管型，颗粒管型或混合管型4血尿5红细胞／高倍视野，除外其他原因4蛋白尿0.5g/24小时，近期出现或近期增加0.5g/24h以上4脓尿5白细胞／高倍视野，除外感染2皮疹新出现或反复出现的炎性皮疹2脱发新出现或反复出现的异常，斑片状或弥漫性脱发2粘膜溃疡新出现或反复出现的口腔、鼻腔溃疡2胸膜炎胸膜炎所致胸痛，并有摩擦音或积液或胸膜肥厚2心包炎心包炎导致疼痛及心包摩擦音或积液（心电图或超声检查证实）五、诊断及病情评估内科学（第9版）系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评分表现定义2低补体CH50,C3,C4下降，低于正常范围的低值2抗dsDNA升高Farr方法检测应25%，或高于正常1发热38C，除外感染1血小板减少100,000/mm31白细胞下降3000/mm3,除外药物所致五、诊断及病情评估内科学（第9版）常见自身抗体及临床意义自身抗体临床意义抗着丝点抗体（ACA）是SSc的局限型CREST综合征的特异性抗体，阳性率可达80%～98%，该自身抗体阳性与雷诺现象有密切关系。抗心磷脂抗体（aCL）aCL可作为原发性抗磷脂综合征（APS）的筛选指标之一。中等和高滴度的IgG型和IgM型aCL抗体是临床诊断APS的重要指标。抗β2-糖蛋白1抗体与脑卒中有强烈的相关性，其次是血小板减少、APTT延长、深静脉血栓形成和流产等胞浆型ANCA（cANCA）当靶抗原主要是抗蛋白酶3（PR3）时诊断WG的特异性大于90%，且该抗体持续阳性者易复发核周型ANCA（pANCA）当靶抗原是髓过氧化物酶（MPO），主要与显微镜下多血管炎、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）相关，特异性稍差类风湿因子（RF）RF在类风湿关节炎中的阳性率为80%左右，是诊断RA的重要血清学标准之一，但是5%的正常老年人可阳性，其阳性率随年龄的增高而增加抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）可以更好的预测RA的疾病进展和关节的影像学改变。抗CCP抗体在早期RA时即可出现，它可做为RF阴性RA的诊断依据一般治疗患者教育及心理治疗，使患者加深对疾病规律的认识，树立乐观坚强的情绪，提高治疗的依从性急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性患者可适当工作，但注意生活规律，勿过劳及早发现和治疗感染避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等避免强阳光暴晒和紫外线照射缓解期才可作疫苗注射，但不用减毒活疫苗有生育要求的患者，给予妊娠时机、药物调整的指导，进行孕期密切随访并协助产科保证围产期平稳过渡内科学（第9版）六、风湿性疾病的治疗药物治疗糖皮质激素•诱导缓解期：泼尼松每日0.5～2mg/kg，至病情出现改善后2周或疗程4~6周•维持巩固期：激素逐渐减量，尽量以10mg/d以下的小剂量长期维持•激素冲击：重要器官发生危及生命的急速进展性功能减退，如弥漫性肺泡出血、脑病大发作或严重溶血性贫血等时，用甲泼尼龙500～1000mg，静脉滴注每天1次，连用3－5天为1疗程免疫抑制剂•诱导缓解期：有重要脏器受累者建议首选CTX或MMF，建议至少应用6个月以上•维持巩固期，可根据病情选择1~2种免疫抑制剂长期维持•羟氯喹有助于维持病情稳定，预防病情复发和血栓性事件，安全性较好内科学（第9版）六、风湿性疾病的治疗其它治疗静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）血浆置换治疗抗B淋巴刺激因子的全人源化抗体－贝利单抗（Belimumab）抗CD20的人鼠嵌合单抗－利妥苷单抗（rituximab）内科学（第9版）六、风湿性疾病的治疗本章小结SLE是一种常见的自身免疫病，好发于育龄女性，我国的患病率约为（30～70）/10万。SLE的病理生理特点是淋巴细胞异常活