新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益(2)

新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播，产品具体使用方法、不良反应、注意事项、禁忌症详见说明书MKTZYTTAB20181207001mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略以泽珂®为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益目录010203MKTZYTTAB20181207001中国初诊转移性前列腺癌的比例高2013年，在美国诊断为新发转移性前列腺癌的患者比例为4.0%，而我国同期该比例为30%1。骨和淋巴结是前列腺癌主要初始转移部位2。通过对北上广三个中心前列腺癌患者临床资料分析，54%的患者在确诊时已经出现骨转移3。1.2015年华山论技前列腺癌高峰论坛会议内容简介.现代泌尿生殖肿瘤杂志.2015;7(1):63.2.MaxwellOmabe,etal.GeneExpressionProfile,AndrogenIndependenceandProstateCancer.JournalofCancerTherapy,2012,3,637-644.3.马春光等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析.中华外科杂志.2008;46(12):921-925.MKTZYTTAB20181207001随着新型影像学技术的不断进步PSA不高的患者也能诊断出远端转移1.Bach-GansmoT,etal.MultisiteExperienceoftheSafety,DetectionRateandDiagnosticPerformanceofFluciclovine(18F)PositronEmissionTomography/ComputerizedTomographyImagingintheStagingofBiochemicallyRecurrentProstateCancer.JUrol.2017;197(3Pt1):676-683.2.AdamJ.Gadzinski,etal.DetectionofprostatecancerlesionsusingGallium-68PSMA-11PETinmenwithbiochemicalrecurrencefollowingradicalprostatectomy.ASCO2018.abstract236.前列腺癌出现远处转移是疾病变化的重要转折点1.ScherHIetal.JClinOncol.2016;34(12):1402-1418.2.NCCN2018V3.前列腺癌疾病进展模式1前列腺癌初次诊断局限性生化复发nmCRPC进展性mHSPC新诊断mHSPCmCRPC死亡非转移转移局部治疗手术或放疗“激素敏感性（HSPC）”是指患者疾病进展时未接受ADT治疗。NCCN前列腺癌委员会所指的“激素敏感性（HSPC）”还包括以ADT作为放疗新辅助、联用或辅助方案后恢复睾丸功能的患者2。MKTZYTTAB20181207001转移性前列腺癌约16个月进展为去势抵抗，5年生存率仅为30%1.RossRW,etal.Cancer2008;112(6):1247-53.2.NationalCancerInstitute.StatFacts:ProstateCancer.Availableat:öffelerS,etal.ScandJUrol.2015:1-6.100%100%30%0%20%40%60%80%100%局限性区域性远处转移比例各疾病分期的5年相对生存率2SEER182008-2014,所有种族，基于SEER2000年阶段性总结报告33.2m15.9m01020304050非转移前列腺癌转移性前列腺癌时间（月）mPC与未转移PC的至ADT治疗进展时间1纳入553例HSPC患者，其中270例为mPC、283例为未转移PC，比较ADT治疗转移或未转移HSPC的至ADT治疗进展时间。ADT治疗进展的端点：接受ADT治疗后患者需要PSA高于最低点有两次上升，两次升高不需要连续，但第一次要高于PSA最低点+0.02ng/mL,第二次要高于第一次。每次升高需要至少一周的间隔。P0.0001MKTZYTTAB20181207001风险分层标准预后不太好的中危患者•T2b-T2c或•Gleason评分3+4=7/第2组或Gleason评分4+3=7/第3组或•PSA10-20ng/mL高危•T3a或•Gleason评分8/第4组或Gleason评分4+5=9/第5组或•PSA20ng/mL极高危•T3b-T4或•原发Gleason模式5或•4个针芯Gleason评分8-10/第4或5组局域性任何T，N1，M0转移性任何T，任何N，M1药物或手术ADTADT是转移性前列腺癌的传统标准内分泌治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：prostatecancerversion3.2018.MKTZYTTAB20181207001mHSPC的部分预后不良因素：•同时有骨和软组织转移•高Gleason评分•年龄较低•体能状态较差•高基线PSA值JamesND,etal.EurUrol.2015;67(6):1028-1038.STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗。平均随访20个月。具有危险因素的mHSPC患者疾病快速进展风险高MKTZYTTAB20181207001传统内分泌治疗mHSPC，中位进展时间不到1年JamesND,etal.EurUrol.2015;67(6):1028-1038.60岁STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗，平均随访20个月。Gleason评分分层体能状态分层转移病灶分层年龄分层体能评分1和2Gleason评分8骨&软组织转移MKTZYTTAB20181207001CAB方案（ADT+传统抗雄）相比单纯ADT获益有限荟萃分析：CABvs单纯抑制雄激素的5年生存获益2.9%1•27项随机临床试验的荟萃分析，比较CAB与抑制雄激素（如手术或药物）•纳入8275例患者，88%转移，12%局部进展1.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.2000;355:1491-8.2.AkazaH,etal2009.Cancer2009;3437-45ProportionsurvivingTime(years)Log-ranktest:P=.8335StageD2CABwithbicalutamide80mg(n=43)LHRH-Amonotherapy(n=44)Whitmore-Jewett分期:StageD2=M1Proportionalive(%)6500menin20trlasOfnilutamideorflutamideTreatmentbetterby2.9%(SE1.3)Logrank2p=0.005Timesincerandomization(years)AndrogensuppressiononlyAndrogensuppression+nilutamide/flutamideIII期、多中心、双盲、随机研究，205例日本患者患者群：既往未治疗、进展性前列腺癌（StageC,D1,D2)M058%M142%体能状态0-2基线PSA≥10ng/ml预期寿命≥3个月比卡鲁胺CABvsADT：进展性前列腺癌OS无显著性差异2mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略以泽珂®为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益目录010203MKTZYTTAB20181207001CharlesHuggins报告了去势治疗对晚期前列腺癌男性的获益1。1.SamuelR.Denmeade,JohnT.Isaacs.NatRevCancer.2002;2(5):389–396.2.Mostaghel&Nelson,BestPractResClinEndocrinolMetab,2008;22:243-258历史性研究成果：前列腺癌与雄激素密切相关雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺癌肿瘤组织2。MKTZYTTAB20181207001以手术或药物的方式去除雄激素，两种去势治疗的生存预后相当（HR1.262，95%CI0.915-1.386)2睾丸睾酮(95%)前列腺肾上腺素雄激素(5%)肾上腺负反馈控制下丘脑负反馈控制脉冲式GnRH释放LHACTH垂体雌激素LHRH受体激动剂/GnRH拮抗剂睾丸切除抗雄激素药物雄激素受体传统内分泌疗法治疗前列腺癌11.Drudge-Coates.IntJUrolNurs2009;3:85-92.2.SeidenfeldJ,etal.AnnInternMed.2000;132(7):566-77.LHRH，促黄体激素释放激素；GnRH，促性腺激素释放激素；ACTH，促肾上腺皮质激素；LH，黄体激素。内分泌治疗是前列腺癌治疗的基本策略MKTZYTTAB20181207001治疗方法研究样本描述治疗后睾酮水平，ng/dLADTPerachinoM,etal.BJUInt2010;105(5):648-51.129例既往未接受ADT治疗的仅骨转移的新诊断前列腺癌患者6个月时平均值：40ng/dL中位值：29ng/dLADTWangY,etal.AsianJAndrol2017;19(2):178-183.mPC，n=2061个月时中位值：26ng/dLADT+比卡鲁胺YasudaY,etal.IntJUrol2015;22(1):132-3.mPC，n=69例中位值：15ng/dLADT+氟他胺/比卡鲁胺QinX,etal.Andrology2013;1(3):512-6.105例mPC患者分为3组：HSPCn=58；一线内分泌治疗失败n=27CRPCn=20未治疗mPC对照组n=36平均值TNPC：407ng/dLHSPC：15ng/dL然而，传统内分泌治疗无法完全清除血清睾酮1.PerachinoM,etal.BJUInt2010;105(5):648-51.2.WangY,etal.AsianJAndrol2017;19(2):178-183.3.YasudaY,etal.IntJUrol2015;22(1):132-3.4.QinX,etal.Andrology2013;1(3):512-6.MKTZYTTAB20181207001传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成为前列腺癌疾病进展留下“后患”•去势治疗后，前列腺癌体内仍有残留睾酮。•DHT是前列腺内雄激素的主要类型，相比未治疗患者仍有约39%残留，提示有睾丸外雄激素来源。LabrieF.JSteroidBiochemMolBiol.2015;145:144-56.血浆睾酮水平残留~3%雄激素代谢产物总体水平残留~41%前列腺内DHT残留~39%去势治疗对雄激素水平的影响MKTZYTTAB20181207001前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素•前列腺癌肿瘤细胞通常对微环境中的雄激素敏感性增高，即使少量雄激素也可促进肿瘤的生长1。•此外，前列腺癌肿瘤细胞还可通过转化或自身合成雄激素2-4。1.ChenCD,etal.NatMed.2004Jan;10(1):33-92.StanbroughM,etal.CancerRes.2006;66(5):2815-25.3.LockeJA,etal.CancerRes.2008;68(15):6407-15.4.MontgomeryRB,etal.CancerRes.2008;68(11):4447-5