第四章--浸提技术

第四章浸提技术第一节浸提药材成分与疗效的关系有效成分（部位）辅助成分无效成分×组织成分（非药用部位）×药材成分保留•浸提：采用适当的溶剂和方法将中药材中有效成分或部位浸出的操作。•浸提溶剂/浸提溶媒：用于浸提的溶剂。•浸提制剂：以浸出的有效成分为原料制得的制剂。通常包括：汤剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂等。一、浸提溶剂•选择溶剂的要求应对有效成分溶解度大、对无效成分溶解度小P64（一）常用浸提溶剂1.水（最常用）:价廉易得；极性大、溶解范围广；浸出范围广、选择性差；难过滤易霉变、水解、不宜久贮色泽差一般应用蒸馏水或离子交换水。当水质硬度大时，会影响有效成分的浸出。2.乙醇:两亲性溶剂（半极性溶剂），利用与水的不同浓度可选择性浸提不同成分：20%：防腐40%－50%：延缓酯类、苷类水解；可沉淀部分大分子水溶性杂质，增强稳定性；50%-70%：提取生物碱、蒽醌苷类、黄酮苷类；沉淀更多水溶性杂质，增强稳定性；75%：杀菌、精制浸提物；90%以上：提取挥发油等、树胶、树脂等杂质挥发性,易燃性，生产中注意安全保护；价格较贵故以满足浸提目的的适当浓度即可。3.乙醚、氯仿:非极性溶剂。仅用于有效成分的提纯、精制。4.丙酮、石油醚:动物药或药材的脱水或者脱脂剂,不宜做制剂溶剂。（二）浸提辅助剂加入浸提辅助剂目的:增加浸提成分的溶解度;提高浸提效能;增加稳定性(制剂,药液);去除或减少某些杂质。1.酸:①促进生物碱浸出;②使酸性成分游离,便于有机溶剂浸提;③除去酸不溶性杂质;常用酸:硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸等加酸操作注意：(1)用量以维持浸提所需pH值即可。以免造成不良反应和成份的水解；(2)一次性加于最初少量浸提液中，不可在全部浸提溶剂中加。2.碱:①使生物碱游离便于有机溶剂浸提②使酸性成分成盐便于水中浸出完全③溶解内酯便于内酯成分浸出④防止某些甙类水解⑤加碱的碱水溶液能溶解树脂酸、蛋白质而使酸性杂质增加常用碱:氨水：挥发性弱碱,成分破坏性小,宜控制用量碳酸钙、氢氧化钙:不溶性碱化剂用于浸提生物碱、皂甙；注意：(1)不宜用NaOH(2)一次性加于最初少量浸提液中，不可在全部浸提溶剂中加。3.甘油与丙二醇:浸提辅助剂：甘油剂、软膏剂、乳剂、基质的溶剂4.表面活性剂:降低药材与溶剂间的表面张力有利浸润。二、浸提过程与影响因素浸提过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸提液的全部过程。实质上就是溶质由药材固相转移到液相中的传质过程，系以扩散原理为基础。（一）浸润与渗透（二)解吸与溶解（三）产生浓度差而扩散（四）置换（一）浸润与渗透浸润—溶剂使药材润湿、进入细胞间隙，细胞膜膨胀恢复通透性；渗透—浸提溶剂的静压力及药材毛细管作用使溶剂通过细胞膜及细胞组织渗透到细胞内部；条件：药材与溶剂间的亲和力溶剂分子间的内聚力多数药材能被极性溶剂润湿。（二）解吸与溶解阶段:解吸:细胞中各种成分间的亲和力解除而转入浸提溶剂中；溶解:经解吸的各种成分溶解或胶溶于溶剂中，使细胞膜内外产生浓度差和渗透压差。(三)扩散阶段植物细胞膜内外溶剂中药物浓度的高低差别产生的渗透压差，使细胞内外溶液互相渗透直至内外浓度相等、渗透压平衡时，扩散终止。浓度差为渗透扩散的推动力：Fick’s第一扩散公式:dtdxdcDFdsDt—扩散时间Ds／dt：扩散速率F—扩散面积,代表药材的粉碎度D—扩散系数dc/dx—浓度差－表示扩散趋向平衡时浓度降低；rNRTD61D：扩散系数；R：摩尔气体常数（理想气体常数）实验测定T：绝对温度（热力学温度）N：阿伏加德罗常数r：溶质分子半径η：粘度π：常数（四）置换浸出的关键在于保持最大浓度梯度。用新鲜溶剂或稀浸出液随时置换药材粉粒周围的浓浸出液，以提高浸出推动力，是控制浸出速率的关键。(二)影响浸提的主要因素1、药材的粉碎度:理论上粉碎度大，浸提效果越好，但如果粉碎度太大导致其微粉学理化性质：巨大表面能对药液成分有较大吸附性、使有效成分损失；组织细胞破裂过分使浸出杂质多；微粉的聚集性使流动阻力增加而难过滤。2、浸提溶剂的用量及浸提次数一般应大于药材的吸液量并超过有效成分溶解所需要的量。在溶剂量一定的情况下，多次浸提可提高浸提效率。3、浸润情况干品浸提时应适当加溶剂润湿，使药材充分吸收膨胀后再进行浸提，有利于有效成分的浸出。5、浸提时间t:dM与dt成正比，以扩散达到平衡的时间t即可。太长时间会导致有效成分酶解、大量杂质溶出等4、浸提温度T:D增大,dM/dt增大、有利于扩散浸出；不耐热成分破坏挥发性成分的破坏浸提杂质多不利扩散浸出∴浸提应控制适当温度.高温过高适当提高温度6、浓度差:增大dc/dx、提高浸出效果增加浓度差的办法：1.搅拌2.更换新溶剂3.溶剂循环流动4.流动溶剂7、浸提压力:使部分细胞壁破裂有利浸出，加速溶剂润湿、渗透、扩散，缩短浸提时间。8、浸提成分扩散系数与扩散物质的分子半径成反比。有效成分扩散的先决条件还在于其溶解度的大小。9、溶剂与药材相对运动速度相对运动速度增高，有利于加快浸提速度。（只有在扩散还未达到平衡时才有加快扩散浸提速度的作用。）10、新技术的应用:—强化浸提提高浸提效率、提高制剂质量，浸提时间大大缩短。超声浸提胶体磨浸提三、浸提方法与设备（一）煎煮法（二）浸渍法（三）渗滤法（四）回流法（五）超临界流体萃取法（一）煎煮法溶剂：水适用：有效成分溶于水、对湿热较稳定的药材特点：药材最初大量浸提最常用，价廉；缺点：杂质多，易变质，提取液要及时处理。药材饮片洗净浸泡润湿膨胀煮沸规定时间筛或沙布过滤药渣药液常压加压水浓缩工序水水操作流程：⑤蒸制⑥水提取⑦有机溶剂提取⑧回收溶剂煎煮常用设备:1.不锈钢夹层锅、球形煮罐；2.多能提取罐:多功能特点:①常压常温提取②加压高温提取③减压低温提取④提取挥发油（二）浸渍法:溶剂：有机溶剂特点：静态浸出适用:遇热易挥发,易破坏的有效成分以及粘性物质冷浸渍法热浸渍法重浸渍法类型:1、冷浸法：室温密闭3-5天定时振摇滤过药渣定量溶剂药材颗粒药液压榨过滤浸渍药液酒剂酊剂其他制剂浓缩2、热浸法：40－60℃浸渍定时振摇滤过药渣定量溶剂药材颗粒药液压榨过滤分离浸渍药液酒剂3、重浸渍法:全量浸提溶剂第2份第1份药渣药液浸提液药材粗粒药渣第3份3、渗漉法:药材粗粉置渗漉器内,溶剂连续地从渗漉器的上部加入,渗漉液不断的从下部流出的浸提方法。溶剂：多有机溶剂特点：溶剂动态、良好浓度差，故浸出完全、溶剂用量少；适用：贵重、毒性、含量低的药材、流浸膏、酊剂不适用：新鲜、易膨胀药材、无组织结构者；不宜用水为溶剂渗漉方法:（1）单渗漉法：单个渗漉装置单渗漉法操作流程与技术要求:1.粉碎：粗粉(1-2号筛)2.润湿:药粉+溶剂(1:1)搅拌均匀,密闭放置规定时间,使药粉充分膨胀后再装筒；3.装筒:润湿药物少量分次层层压平，注意适宜松紧度；装筒量:为筒容积的2/3、留一定的空间存放溶剂；4.排气:装粉完毕，先打开筒下浸液出口活塞、上部开始添加溶剂使药材间隙的空气从下部排出至浸提液流出时,关闭下口活塞;5.浸渍:继续添加溶剂淹没药材表面数厘米,加盖放置1-2天,使溶剂充分渗透、扩散；6.渗漉:(1)漉速:每kg药材流速1-3ml/分;漉速太快有效成分来不及扩散、渗出,浸出液浓度低；漉速太慢影响设备利用率和产量。(2)渗漉液量：药量的4－5倍(3)高浓度初漉液另器存放：先将药物量85%的的初漉液另器保存,避免浓缩加热7.续漉液浓缩：浓缩液加上初漉液，调节至规定体积（一般为药材：V＝1：1）8.保存条件：加乙醇至20％以上浓度较低的浸出制剂制备:（1）不收初漉液（2）直接收集制备量的3/4漉液后压榨药渣,压榨液与渗漉液合并,调整至规定浓度。（四）回流法:用有机溶剂加热提取,溶剂受热蒸馏后又被冷凝重复回到浸出器中。特点：1.回流热浸法:溶剂用量多，加热时间长。不适用受热易破坏的药材成分的浸提。2.回流冷浸法:溶剂用量少实验室:索氏提取器生产:循环回流冷浸装置（五）超临界流体萃取法超临界流体：是指处于临界温度(Tc）和临界压力（Pc）以上、介于气体和液体之间的流体。性质：这种流体同时具有液体和气体的双重特性，它的密度与液体相似，而粘度与气体相近，扩散系数比液体大100倍。因而对许多物质有很强的溶解能力。最常用CO2超临界流体（SCE）：性质稳定、临界温度（31.4℃）和临界压力（绝对压力7370kPa)低，易操作、价廉，对极性较低化合物易提取。提取特点：有效成分不受破坏;无污染;提取效率高；适用于提取亲脂性、小分子成分；无溶剂污染残留。SCE提取过程：CO2—压缩室—临界温度、临界压力—超临界流体—进入提取器原料中—可溶性成分溶解于CO2流体中—CO2萃取液减压下进入分离器—CO2气体脱溶、回到气体压缩罐中—溶质分离提取出。夹带剂：提取的溶质和超临界流体二元系统中加入不超过15％的醇、酮等以改善对极性化合物的提取效果（2）重渗漉法:多个渗漉装置串联排列,溶剂连续通过各渗滤筒柱高,故可提高效率、节约溶剂、渗漉量少。（3）加压渗滤法:特点：充分利用浓度梯度给渗漉柱加压,降低溶剂通过药粉的阻力，使浸出液较快通过药粉柱,并充分利用浓度梯度,溶剂耗量小；常用多级渗漉。（4）逆流渗漉法:溶剂利用液柱静压和药粉毛细管力由出料口下方向加料口上方流动从加料口下方移动由加料上下方流出的方法。分离—固液分离分离精制目的:达到较纯有效成分(部位)、杂质少、体积小的目的。分离精制的方法：（一）沉降（二）离心（三）滤过第二节固体与液体的分离（一）沉降分离法：原理：利用混合液中固体物质与液体介质密度差分离。沉降力是重力设备：冰箱、冷库适用：液体制剂粗分一、沉降与澄清法二、过滤（一）原理：1.过筛截留：2.深层滤过:过筛截留范德华力滤渣与介质孔隙形成架桥利用架桥形成的致密滤层再回滤药液易滤至澄清（二）影响滤过的因素：式中：V／t：滤过速度P：滤过压力r：滤渣层或滤材的毛细管半径πr4：滤器面积l:毛细管长度ｌη:料液粘度tlrPV84增加过滤速度的办法：1.加压滤过或减压滤过；2.加助滤剂使η降低:对粘性易变形、可压缩滤饼;3.及时更换滤材、先经预滤处理、加温滤过、加助滤剂等使ｌ、η减小、4.增大；滤器面积使πr2增大；(三)滤过方法与设备1.常压滤过:2.减压滤过:布氏漏斗—非粘稠性药液、不可压缩滤渣、活性炭过滤垂熔玻璃滤器—精滤3.加压滤过—适用粘度低药液预滤或半精滤。4.薄膜滤过:利用组分有选择性透过的薄膜用于滤除细菌、细小悬浮物的精滤。膜分离动力:膜两侧浓度差、压力差、电位差等截留孔径规格：指截留的微粒粒径,如截留值1万是指将1万分子量以上溶质截留在膜前（1）微孔滤膜MF：截留粒径为μm级。（2）超滤UF：截留粒经是nm数量级。应用：高纯水、生物制剂、注射剂、不能加热灭菌的制剂等。分级过滤：药液初滤压滤薄膜滤三、离心分离法：原理：利用混合液中固液介质密度差、借助高速旋转具有不同离心力达到分离。离心分离的力为离心力C,比重力G大数千倍离心因子α＝C／Gr：离心机半径n:离心机转速22)602(rnC设备：1.常速离心机:类型：(1)离心沉淀机:转速:1千－6千转/分(2)三足离心机:(3)上悬式离心机:(4)卧式自动离心机:2.超速离心机:适用于分离乳烛液、悬浮液、两种不同密度的液体。类型：（1）管式离心机:8000-50000转/分（2）蝶式离心机:10000转/分（3）真空冷冻离心机:用于生物制剂热敏感物料-40℃、60000转／分。