胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)

软胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)一、难溶于水的药物1在胃液和肠液中不溶解2药物溶出率低3药物在胃肠道的吸收不恒定4药物的生物利用度差5药物口服后疗效不明显二、软胶囊的优点1适用于水不溶性药物的给药2药物的均匀性优于硬胶囊和片剂3改善易于氧化的药物的稳定性4掩盖不良气味5减少药物的刺激性6易于将药物加工成不同的剂量浓度7便于服用8易于药物吸收，从而提高药物的生物利用度9可使用不同的颜色，使产品易于鉴别10产品的多样化：A一般口服软胶囊B肠溶软胶囊C缓释软胶囊D眼用软胶囊E直肠用软胶囊栓剂（黏度低，药物易于并利于吸收）F阴道用软胶囊G咀嚼软胶囊（适用于老人和儿童，并用于水溶性药物给药）H化妆品三、通过软胶囊提高生物利用度的例子1氢氯塞嗪，异维A酸，辉黄霉素等溶解在脂肪酸单或二甘油酯中，其生物利用度明显增加。2布洛酚制成软胶囊后，与片剂比较Cmax增加及tmax缩短，生物利用度增加。3环包菌素作成软胶囊后，药物的血浓度可达到治疗水平，而片剂则不能。4降血糖药格列吡嗪制成软胶囊后，其生物利用度大大高于其片剂。四、软胶囊的市场潜力1初部计算大约至少有83种年销售额超过1亿美元的水难溶性药物，其总销售额约为450亿美元。2在83种药物中，有26个品种最适合于制成软胶囊。这26个品种制成软胶囊后，其销售额将达到80亿美元。五、具有制成软胶囊潜力的药物1抗组胺药：氯码斯丁，氯苯那敏，右氯苯那敏，阿司米唑，氯雷他定2减冲血剂：右美沙酚，伪麻黄减3解热镇痛药：布洛酚，扑尔息痛，酮洛酚，奈普生，4抗抑郁药：氟西丁，Buspirone(Buspar)5止吐，抗晕药：Compazine,氯丙嗪，奋乃静6食欲抑制药：芬特明，马吲哚7多巴胺拮抗药：溴隐停，阿扑吗啡，司来吉兰，阿米替林8心血管系统药物：硝酸甘油，ACE抑制剂，钙拮抗剂，b受体阻断剂9肽类，蛋白质和生物制剂：环包菌素，夷岛素，降钙素等10镇静药：巴比托类，安定类11激素药物：睾丸酮，雌二醇，孕酮12抗癌药：紫杉醇13中药提取物口服药物剂型设计1药物和辅料的理化性质2药物的药动学和药效学3生产的可能性4价格的可接受性5易于注册6处方前研究文献检所1有关药典2Physican’sDeskReference3Martindale4MerckIndex5Florey6Vidal7Patentevaluation软胶囊填冲液（药液）的类型1药物与水不相溶的植物油，脂肪酸，及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非立子表面活性剂制成澄明液体3药物与植物油或植物油加非离子表面活性剂或聚乙二醇400加表面活性剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目软胶囊配方设计时的关键参数1最大载药量2药液的分散性3药液中的油质的性质和用量4表面活性剂的性质5药物的释放速率分析方法的建立1UV：只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。2HPLC：观查药物在水，弱酸，弱硷，缓冲液，乙醇，甲醇，乙晴，异丙醇，氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配备流动相的依据。实例阿维菌素的HPLC方法的建立阿维菌素的溶解度：水：10mg/l丙酮：100mg/ml正丁醇：10mg/ml氯仿:25mg/ml环己烷：6mg/ml乙醇：20mg/ml异丙醇:70mg/ml甲醇：19.5mg/ml甲苯：350mg/ml药液配方：1％阿维菌素10％苯甲醇89％豆油HPLC方法：C18柱，4。6x250mm,5micron检测波长：246nm柱温：30度流速：1.5ml/min进样容积：20微升流动相：50:50（乙腈:水）保留时间：阿维菌素B1a–10.5min阿维菌素B1b–13.5min问题：如何建立阿维菌素的提取方法？药物的物理特性1药物的溶解度•在植物油中的溶解度•在矿物油中的溶解度•在中链甘油三酯中的溶解度•在聚乙二醇(PEG400–600)中的溶解度•在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度•在0。1NHCl(pH1－2)和缓冲液(pH4.5,5.5,6.5和7.5)中的溶解度•在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度：•4度－所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据•37度－所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据•室温（20－25度）－分析测定的依据2药物的多晶型3粒度分布4梳松密度和压紧密度5溶点6晶型7分配系数8解离常数(pKa)9潮解性10挥发性化学特性1药物的鉴别：•红外；•紫外；•TLC；•热分析（DSC）；•折光系数2含量测定（UV和HPLC）3异构体测定4杂质分析破坏性实验（固态和液态）1温度2酸（HCL）3碱（NaOH）4光(UV)5湿度6氧(H2O2)药物的生物药剂学和毒理学数据1目前市场上常用的剂型2药动学参数3LD50和ED504预想剂量软胶囊油质药液的成分组成1脂溶性药物2油类（植物油或脂肪酸）3助溶剂4表面活性剂5抗氧化剂6防腐剂溶解度实验1常规法将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37度下连续搅拌或震摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后，必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。每次取样后，向烧瓶中加入等量的相同温度的溶剂使溶液的体积不变。2减化常规法将过量的药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续震摇24至48小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。3加速法将过量的药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需要的温度时，小心吸取上清液，过滤后，必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。4制备饱和溶液的旋转装置软胶囊中药物溶媒的选择1常用与水不相溶的油类精炼的植物油,包扩分馏的可可油(Migylol812和813)和纯化的花生油中级脂肪酸甘油酯；脂肪酸；矿物油2与水互溶的溶媒：聚乙二醇（PEG200–600)；丙二醇(PG)；乙醇(99.5%)；甘油；非离子表面活性剂注意事项：1通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5％的水。2药液中含水分超过20％或含低分子量与水互相混溶的溶剂如丙二醇，甘油，乙醇，丙酮，胺，酸及酯类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。3药物溶液的pH应控制在2。5－7。5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。强硷性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。4软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015％，以免对铁敏感的药物产生变质。5在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入5％－10％的甘油或丙二醇可使PEG对胶壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒。软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。若加如少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。6难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发行成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温－80等含聚氧乙烯的表面活性剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度。或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表面活性剂。7药物可作成混悬液后作成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。常用的植物油1分馏的可可油(Migylol812和813)2纯化的花生油3大豆油4玉米油5向日葵子油6橄榄油7棕榈油8菜子油9芝麻油10棉子油11蓖麻油12薄荷油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油合用，有时能达到很好的效果。花生油在10度左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此，在选则花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。常用的合成油：中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为癸酸和辛酸的甘油三酯常用的脂肪酸：1油酸2亚油酸3亚麻酸4硬酯酸（18碳）5月桂酸（12碳）6棕榈酸（16碳）7癸酸8辛酸常用的脂肪酸首选油酸。共溶剂1甘油三乙酸酯2柠檬酸三乙酯3三油酸甘油酯4油酸乙酯5辛酸乙酯6苯甲醇7N，N－二甲基乙酰胺8N－甲基吡咯烷酮9N－羟乙基吡咯烷酮10聚乙烯吡咯烷酮11聚乙二醇200－60012二甲基异山梨醇13羟丙甲基纤维素14甘油15丙二醇16乙醇17Transcutol(Diethylglycolmonoethylether)常用的助溶剂为甘油三乙酸酯，PEG400，乙醇，二甲基异山梨醇，甘油和丙二醇。常用量为5％到25％。实验设计溶解度筛选时：25％，10％，5％，1％表面活性剂为了增加药物油溶液在胃肠液中分散性，常常加入一些表面活性剂。具有低HLB值的表面活性剂是亲酯的，在油中溶解度大。而HLB值高的表面活性剂是亲水的，其在水溶液中的溶解度大。表面活性剂能使油类生成微乳。HLB1～3：消泡剂HLB3～6：W/O型乳化剂HLB7～9：润湿剂HLB8～18：O/W乳化剂HLB15～18：增溶剂亲水性表面活性剂：HLB值大于10大多数的亲水性表面活性剂在胃肠道内能有效地抑制油类的酯解，但也有些亲水性表面活性剂在胃肠道内不能抑制油类的酯解。亲水性表面活性剂虽使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表面活性剂一般用量在1－5％。但增溶用的表面活性剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为5－50毫微米。常用的亲水性表面活性剂1吐温202吐温803聚氧乙烯蓖麻油4聚氧乙烯氢化蓖麻油亲油性表面活性剂：HLB值小于10亲油性表面活性剂能够降低亲水性表面活性剂对油类酯解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表面活性剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收。但亲油性表面活性剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表面活性剂1司盘202司盘603司盘804Crodet04(polyoxyethylenelauricacid)5Cithrol2MS(polyoxyethylenestearicacid)6聚氧乙烯化玉米油生物利用度增加剂1LabrafilM1944CS(OleoylMacrogol-6glycerides)2LabrafilM2125CS(Linoleoylmacrogol-6glycerides)3Labrasol(Caprylocaproylmacrogol-8glycerides)4Lauroglycol90(Propyleneglycolmonolaurate)5PlurololeiqueCC497(Polyflyceryl-6dioleate)以上产品由Gattefosse提供抗氧化剂：长链不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相溶的药物也容易被氧化，因此在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用浓度为0.01－1.5％。1Butylatedhydroxyanisole(BHA)最大用量0.02％2维生素E用量0.001－0.05％3Butylatedhydroxytolune(BHT)最大用量0.02％4培酸丙酯(Propylgallate)用量0.01－0.1％防腐剂：在配方中除加抗氧化剂外，还应加防腐剂以抑制细菌的生长。常用的防腐剂1羟苯甲酸甲酯常用量：0.015－0.2％2对羟苯甲酸丙酯常用量：0.01－0.02％3苯甲酸钠常用量：0.02－0.5％药物的油/水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）.Po/w＝药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定药物油/水分配系数方法1摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥型瓶中，震摇30分钟