2018多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合征研究进展**医院***2018年前言PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名为Stein-Leventhal综合征至此，多囊卵巢和多毛、闭经相关联多年来生殖功能异常一直被认为是PCOS的重要临床特征和主要病理基础以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部PrevalenceofPCOSinVariousPopulationsofWomen0153045607590Reproductive-age(4%to12%)§Primarygeneralizedepilepsy†Carbamazepine-treatedepilepsy‡Untreatedepilepsy‡Valproate-treatedepilepsy‡Idiopathicgeneralizedepilepsy‡Unilateraltemporolimbicepilepsy†Withamenorrhea*Witholigomenorrhea*PrevalenceofPCOS,%*Frankss.NEnglJMed.1995;333:853-861.†HerzogAG,etal.Epilepsia.2001;42:311-315.‡DuncanS.Epilepsia.2001;42(suppl3):60-65.§DunaifA,etal.AnnuRevMed.2001;52:401-419.前言多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)常见于育龄期妇女,发生率约为510%PCOS不仅和高雄激素血症有关，而且胰岛素抵抗、高胰岛素血症也是PCOS的主要特征50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰岛素抵抗发病率无种族差异性,但在PCOS的临床表现以及肥胖,胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病频率上有显著的种族异质性前言有关对PCOS患者的研究发现,日本妇女肥胖和多毛的发生率低于美国和意大利妇女，相应地高雄激素血症和胰岛素抵抗的频率也低PCOS可以增加女性不孕,2型糖尿病,血脂异常,心血管疾病和子宫内膜癌的危险性,在40岁的子宫内膜癌患者中,1925%合并PCOS与对照组相比，PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍。这种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著目前认为PCOS是神经,内分泌及代谢系统和卵巢局部调控失衡而出现的疾病PCOS的临床表现临床表现多样化，典型的表现为:卵巢多囊性改变,高雄激素血症和黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高，不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等.FrequencyofSignsandSymptomsHirsuitism60-90%Oligomenorrhea50-90%Infertility55-75%PolycysticovariesonUS50-75%Obesity40-60%Amenorrhea25-50%Acne25%Dysfunctionaluterinebleeding30%Normalmenstrualpattern22%Virilization0-28%SouthernMedicalJournal;Feb2001;vol94,no2PCOS的临床表现多毛症及痤疮皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)的发育依赖于雄激素雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮部、躯体及四肢）出现终期毛囊，产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮，反复出现或为持续性，PSU的成熟发育既与雄激素水平有关，又决定于PSU雄激素受体对雄激素的敏感性PCOS的临床表现多毛的评价相对带有主观性只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体系在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性，多毛的发生频率相对较少PCOS的临床表现月经失调PCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期，呈严重月经失调现象。肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。肥胖及黑棘皮征围青春期PCOS多伴有肥胖,始自学龄期,青春期加重。黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著，早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故PCOS的实验室检查血雄激素水平升高包括脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫化物(DHEA-S)、雄烯二酮(4-A)或T单凭一次性血T化验正常不能排除高雄激素血症1.血循环中性激素结合球蛋白SHBG如降低,即使总血T不升高,游离T比例增多,仍可导致雄性化2.T有时呈周期性分泌PCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺,而主要来自卵巢4-A和/或T的合成增多,肾上腺DHEA常无上升PCOS的实验室检查血LH水平升高常伴血LH及LH/FSH比值升高(可2~3:1)经促黄体素释放激素(LHRH)激发后LH应答增强高胰岛素血症和胰岛素抵抗多囊卵巢PCOS患者B超显示卵巢容积增大(1.53倍),卵巢基质增厚,至少有810个卵泡直径在28mm,于包囊下呈串珠状排列病理双侧卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡早期卵泡呈多囊性变化中期囊性卵泡出现硬化晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、或为腺瘤状甚至内膜癌PCOS的诊断满足下列三条中的两条方可诊断ＰＣＯＳ：排卵异常（不规律排卵或无排卵）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症每侧增大的卵巢各含有≥１２个囊状卵泡（每侧卵巢各有直径在2-9mm，数量在12个以上的囊状卵泡，和/或卵巢容量大于10ml）同时排除下列疾患诸如:先天性肾上腺增生,高泌乳素血症或柯兴综合征及卵巢/肾上腺分泌雄激素肿瘤PCOS的诊断月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-5天）行B超检查。闭经和/或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导撤药性出血后的3-5天行B超检查卵巢容量的计算=(0.5xlengthxwidthxthickness)PCOS的诊断目前认为月经周期规则，伴有高雄性激素血症和/或具有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢，但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异常。卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑ＰＣＯＳ的诊断。PCOoccurinabout17%to22%ofthegeneralfemalepopulationFewwomenwithPCOhavefullydevelopedPCOSAsmanyas25%ofwomenwitharadiographicfindingofPCOhavenoendocrineormenstrualirregularitiesAnisolatedfindingofPCOmaybeanormalvariationanddoesnotnecessarilyimplyalteredfertilityErnstCL,etal.JClinPsychiatry.2002;63:(suppl4):42-55.GentonP,etal.Epilepsia.2001;42:295-304.多囊卵巢PCOS的家系分析和核型分析由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的诊断标准，因此判断此征的遗传方式非常困难（一般为常染色体显性遗传）可能是一种多基因病，环境因素也参与其中女性以多囊卵巢(PCO),男性PCOS以早秃为表型,其一级女性亲属受累率为51%大部分PCOS为46XX,也有45XO嵌合型PCOS的候选基因与高雄激素相关基因胆固醇侧链裂解酶（CYP11）基因PCOS的主要遗传易感位点之一，CYP11基因微卫星多态性与PCOS的关系研究发现，女性PCOS216－等位基因比PCOS216＋基因型（至少1个拷贝）血清T水平更高17羟化酶和17、20裂解酶（CYP17）基因芳香化酶（CYP19）基因PCOS的候选基因GenesinvolvedinsecretionandactionofinsulininsulinreceptorinsulingeneVNTRinsulinreceptorsubstrate1insulin-likegrowthfactor-1insulin-likegrowthfactor-1receptorinsulin-likegrowthfactorbindingprotein1+3PPAR胰岛素基因卵巢组织上存在胰岛素受体，胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮使黄素化并诱导LH受体合成，同时改变肾上腺细胞对ACTH的敏感性。胰岛素基因5’端有呈双峰分布的可变数目串联重复（VNTR）小卫星，PCOS的候选基因OthergenesAndrogenreceptorleptinleptinreceptorActivinreceptorFSHreceptorLHβ-subunit/LHreceptor,FollistatinTheoriesofPCOSDevelopmentPCOSmaybecausedbyinteractionsbetweenGeneticfactors(eg,autosomaldominanttransmission)Endocrinefactors(eg,increasedLH/FSHratio,increasedinsulinandandrogenconcentrations)Metabolicfactors(eg,increasedinsulinresistance,decreasedSHBG)Neurologicfactors(eg,epilepticdischarges)Environmentalfactors(eg,anabolicsteroids)HerzogAG,etal.Epilepsia.2001;42:311-315.DuncanS.Epilepsia.2001;42(suppl3):60-65.ErnstCL,etal.JClinPsychiatry.2002;63(suppl4):42-55.PCOS的病因和发病机制下丘脑－垂体功能障碍PCOS患者LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH比值大于2-3，LH对合成的促黄体生成激素释放激素（LHRH）的反应增加，因而导致卵巢合成甾体激素的异常，造成慢性无排卵。LH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素(雌酮E1)持续干扰下丘脑－垂体功能，引起LH与卵巢雄激素分泌过多。PCOS的病因和发病机制卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常有学者认为PCOS患者卵泡内存在某些物质，如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性，提高了自身FSH阈值，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。PCOS的病因和发病机制肾上腺皮质功能异常因为肾上腺皮质P450C17酶的复合物调节失常，部分PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高。遗传因素有研究者认为PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。高泌乳素PCOS中有20％-30%患者伴有高泌乳素血症。研究者认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。胰岛素抵抗与PCOSPCOS的胰岛素抵抗IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%～40%PCOS患者IR的临床特点(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR(2)不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点(3)患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障