分子对接

分子对接MolecularDocking组员：应用化学1201班1号至11号教师：张老师Content•1.分子对接概念•2.分子对接的原理•3.分子对接方法分类•4.主要分子对接软件•5.分子对接的新应用•6.展望参考文献1.分子对接概念•分子对接(MolecularDocking)已成为药物设计方法中比较成熟的直接药物设计方法。•从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配体出发,通过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物结构的方法称为分子对接。2.分子对接的原理•2.1分子对接的一般原理•分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。•2.2分子对接的互补性•影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和键合力大小。•而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、静电相互作用和氢键等,且溶解熵对稳定受体-配体复合物起着重要的作用。•所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。•空间互补是分子间发生相互作用的基础,能量互补是分子间保持稳定结合的基础。•2.2.1空间互补•目前,最常见的研究受体大分子结合部位三维结构的方法是X-单晶衍射(蛋白质晶体学),其次是二维核磁共振和多维核磁研究液相结构,电镜三维重组、电子衍射、中子衍射和各种频谱学方法研究生物高分子的空间结构。尽管受体大分子的三维结构能够通过以上方法得到,但当不同的配体靠近受体时,往往会因为分子的柔性而导致受体分子的结构发生变化。•2.2.2能量匹配•配体与受体能量匹配包括静电作用、氢键作用、范德华相互作用和疏水作用等。•静电作用、氢键作用和范德华力控制药物-受体结合。•疏水作用是药物-受体结合的驱动力。3.分子对接方法分类•3.1刚体对接•3.2半柔性对接•3.3柔性对接•3.1刚体对接•在对接过程中,研究体系(主体与客体)的构象不发生变化。适合考察结构比较大的体系,如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸等大分子间的对接。Stoddard等用二元对接方法成功地对麦芽糖和蛋白质进行了对接。对接时,他们把配体和受体主链结构当作刚性处理。•3.2半柔性对接•在对接过程中,研究体系尤其指配体的构象允许在一定的范围内变化,但大分子是刚性的,构象不变。比如蛋白质分子与配体小分子的作用。进行半柔性对接时,一般使用快速的对接软件-FIexX,因为它允许配体是柔性,而受体是刚性的。•3.3柔性对接•在对接过程中,配体和受体的构象是允许发生变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。•分子的柔性主要来自于可旋转健的旋转。这种变化包括三个平动自由度、三个转动自由度以及配体分子的部分二面角的变化。4.主要分子对接软件•如果要进行分子对接试验,就必须先对所要对接的分子进行结构模拟。当分子模型确立后,就可以利用分子模拟软件在计算机上进行一系列实验。主要软件有：•Dock（第一个分子对接软件）•AutoDock•Hyperchem•MOE(MolecularOperatingEnvironment)•InsightII20055.分子对接的新应用•除了基于相同受体进行的小分子配体数据库搜寻计算的一般意义上的分子对接方法。•近几年，一种新的配体-受体反向对接方法被提出，用于小分子配体潜在结合蛋白分子的搜寻。反向对接及蛋白数据库搜寻在药物研究中具有诸多潜在应用。其两大优点为：（1）对于已知生物活性但作用机制尚不明确的候选药物，如天然产物或化学合成物，分子反向对接可以帮助确定这些化合物潜在结合靶蛋白，从而为作用机制的解析提供有益思路。（2）对于作用机制明确的已知药物或药物先导物，通过反向对接搜寻可以提供化合物次级结合蛋白信息，这无疑对于“老药新用”的发展具有重要作用。6.展望•分子对接方法的优势在于各种化合物数据库中的分子均是已知化合物,且相当大一部份可以通过购买得到或根据已知的合成路线合成,可以较快地进行后续的药理测试。目前有许多的商用数据库,为药物开发提供了一个比较好的工具。近年来,计算机技术的发展、靶酶晶体结构数据和算法数量的快速增长和商用小分子数据库的不断更新,使得分子对接在药物设计中取得了巨大成功。参考文献•段爱霞,陈晶,刘宏德,刘秀辉,卢小泉分子对接方法的应用与发展分析科学学报第25卷第4期2009年8月•朱志远;张燕;李征;李金恒;芮建中;袁靖受体蛋白与药物分子对接的研究进展中国临床药理学与治疗学2009-11-26期刊•赵丽琴;肖军海;李松分子对接在基于结构药物设计中的应用生物物理学报2002-09-30期刊